Nature重磅！常吃的食品保健品或致高毒力细菌感染大爆发

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Nature重磅！常吃的食品保健品或致高毒力细菌感染大爆发

Original 2018-01-19 转化医学平台 转化医学平台

引言

近日，国际权威期刊《Nature》杂志发表了一篇来自美国贝勒医学院的重磅文章，揭示一种常用的食品和保健品添加剂海藻糖可能会增强高毒力细菌艰难杆菌的毒性。

大家网往往都只听说过螺旋藻、海藻，这得益于我国保健市场推销同志的口若悬河、眉毛胡子一把抓、自己都恐怕不相信自己说的一套洗脑宣传。

然而，对于海藻糖（trehalose）而言，听过的恐怕不多，实际上，海藻糖是一种广泛添加到食品和保健品中的添加剂。

近日，著名学术期刊《Nature》杂志发表一篇研究文章，指出海藻糖会增强一种常见的致病细菌-艰难杆菌（Clostridium difficile）的毒性。

▲美国贝勒医学院研究团队在Nature上发表的论文

▶海藻糖及艰难杆菌◀

海藻糖是什么呢？

海藻糖又称漏芦糖、蕈糖等，是一种安全、可靠的天然糖类，当然，目前食品工业中也很容易通过化学方法合成。海藻糖是由两个葡萄糖分子以1,1-糖苷键构成的非还原性糖，对多种生物活性物质具有非特异性保护作用。

▲海藻糖的分子结构式

海藻糖在自然界中许多可食用动植物及微生物体内都广泛存在，如人们日常生活中食用的蘑菇类、海藻类、豆类、虾、面包、啤酒及酵母发酵食品中都有含量较高的海藻糖。

艰难杆菌是什么呢？小编不得不说，艰难杆菌确实很艰难！

难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）又称艰难梭菌，属厌氧性细菌，一般寄生在人的肠道内。

如果过度服用某些抗生素，比如，氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素等，就打破了肠内菌群的平衡，从而导致艰难梭菌累计了大量的数量，产生大量的外毒素A和B，从而引起肠道疾病。

艰难梭状芽胞杆菌感染是引起医院相关性胃肠道疾病的原因之一，同时也给医疗系统造成了很大负担。艰难梭菌感染患者通常住院时间长，而且往往会造成医院感染的大爆发。

近年来该菌已成为医院内感染的病原菌之一，在欧美等发达国家及地区日益受到关注。但在中国，医学领域对艰难梭菌感染( Clostridium difficile infection，CDI) 的认识尚且不足。

▶RT027和RT078◀

▲艰难杆菌的大致模样（模拟图）

在广大的艰难杆菌群中，有两个亚类比较讨厌，一个称为RT027，另一个是RT078。

事实上，科学家们很早就通过全基因组测序知道RT027菌株的一个关键基因具有突变，这个基因就是gyrA基因，而这个gyrA基因一突变就导致了RT207对喹诺酮类抗生素比如诺氟沙星的抗性。但是，研究者们注意到一个情况，那就是其他亚型的艰难杆菌（不是RT207）也会对喹诺酮类抗生素产生抗性（gyrA基因也没有发生突变）。因此，肯定还有一些其他原因也导致RT027菌株流行。

另一个RT078菌株从1995年到2007年，在全美医院里面受感染的人数增加了10倍之多，但是是什么原因导致其毒力增加的呢？一直没有找到答案。

▶线索浮现◀

研究者们百思不得其解的时候，与大多数科学家一般无二，开始看文献，查看pubmed，以及结合一些医院的相关记录数据，期望能够从历史中寻找答案！

通过查阅艰难杆菌尤其是RT027菌株和RT078菌株的在各个地区和国家的爆发情况文献报道，结果有了一个非常重要的发现，那就是艰难杆菌尤其是RT027菌株和RT078菌株在2000年之后，在全世界多个国家和地区都呈现一种爆发性趋势。

▲这篇文章的研究人员统计的1985-2012年间艰难梭菌感染暴发的时间线，可以明显看出，在2000年之后，艰难杆菌呈现一个爆炸性爆发趋势

这是什么原因导致的呢？研究者们进一步注意到，在2000年之前，海藻糖尽管已经被美国FDA及欧洲批准可以添加到食品中，然而，彼时由于海藻糖价格奇高（700美元/公斤），实际使用较少。而2000年之后，随着生产工艺的改进，海藻糖的价格直接变成3美元/公斤，下降了二十几倍！这时候，海藻糖大量应用于食品工业。

因此，海藻糖的广泛应用可能与艰难杆菌的大爆发有着千丝万缕的关系！

▶做个实验就明了◀

海藻糖与艰难杆菌有没有关系，做个试验不就明白了吗？

怎么做实验呢？通常科学家们要考察某种物质或者试剂对人体的有什么影响或者作用的时候，就最喜欢的就是把这种物质喂给小老鼠吃，然后观察小老鼠的情况。科学都是相通的，这里要考察海藻糖对艰难杆菌的作用，就把海藻糖喂给细菌吃一吃，然后观察细菌的表现，不就OK了吗？

▲这里显示，10mM/L浓度的海藻糖能够明显地促进RT027菌株和RT078菌株的增殖，而20mM/L的海藻糖则能够让所有的艰难杆菌菌株增殖

研究者们喂给艰难杆菌吃了不同浓度的海藻糖之后，发现，10mM/L浓度的海藻糖能够明显地促进RT027菌株和RT078菌株的增殖，而20mM/L的海藻糖则能够让所有的艰难杆菌菌株增殖，这表明低浓度的海藻糖就能够让RT027菌株和RT078菌株的增殖了，而其他亚群的艰难杆菌则需要更多的海藻糖才能够增殖。

因此，海藻糖能够明显地促进艰难杆菌的增殖。而艰难杆菌增殖过多，肚子里面其他细菌就不能够好好地活着，自然就造成了肠道疾病。

▶为何这两个特殊◀

那么，问题又来了，为何艰难杆菌中RT027菌株和RT078菌株这两个菌株这么特殊呢？低浓度的海藻糖就能够刺激它们疯狂增殖，而其他的则不行。

研究者们继续揭示这背后的分子机理。

对于所有的艰难杆菌而言，都含有treR和treA两个基因（见下图）：

treR基因：能够抑制treA基因的转录，从而调控treA基因的表达；

treA基因：表达产物是一种磷酸海藻糖酶treA（phosphotrehalase enzyme），其能够催化海藻糖成为葡萄糖，而葡萄糖则为艰难杆菌的增殖提供了能源。

▲这张图显示，treR基因：能够抑制treA基因的转录，从而调控treA基因的表达（a）；即便是海藻糖的浓度低到50 um/L，其也能够有效地刺激TR027亚株的treA基因的表达（b）；在RT027亚株中，其treR基因的一个氨基酸从亮氨酸变成了异亮氨酸，因此，TreR的功能产生障碍，不能够发挥抑制treA基因表达的作用（c）

这其中，treA基因编码磷酸海藻糖酶，能够将海藻糖催化成葡萄糖给自己提供能量，促进增殖，而treR基因则能够抑制treA基因的转录。换句话说，只要有我treR基因在此，你treA基因就休想放纵自己，我不让你表达，你就不能表达。

而研究者们在TR027这一亚型中发现，它们的treR基因竟然发生了突变，这就造成了严重的后果，一个氨基酸从亮氨酸变成了异亮氨酸，因此，TreR的功能产生障碍，不能够发挥抑制treA基因表达的作用，此时此刻，treA基因就能够放纵自我了，疯狂地表达，含量极具颠升，从而能够利用更多或者更低浓度的海藻糖。

当然，RT078菌株则不是treR基因发生了突变，而是所有的RT078菌株的基因序列中都有一组包含四个基因的基因簇的插入，而这四个基因中有一个是转运蛋白的编码基因，研究者发现有了这个转运蛋白之后，RT078菌株就能够在10nM/L浓度的海藻糖中生长了。

▶又来喂食小老鼠◀

既然海藻糖造成艰难杆菌增殖的分子机理也搞明白了，那么，在动物实验中是不是能够验证上面的理论呢？

于是，又到了科学家们喂食小老鼠的时间了。

▲这张图显示treA基因缺陷（注意不是treR）的菌株致病能力远远低于其他RT027菌株，这说明treA基因对于RT027菌株的致病能力必不可少（a）；海藻糖明显增加感染了RT027菌株（图中的R20291）的死亡（b）

研究人员通过基因改造得到了treA基因缺陷的RT027菌株，用这些菌株和正常的RT027致病菌株分别感染小鼠，结果，缺陷组小鼠有生存率有78.6%，明显高于没有缺陷的菌株，说明treA基因对于RT027菌株的致病能力必不可少。

接下来，研究人员给小鼠都感染了正常RT027菌株后，一组小鼠的饮食中加入5mM的海藻糖（这个剂量估计和人吃一回冰激凌的海藻糖的量差不多），另一组则不加，结果显示，补充了海藻糖的小鼠在感染RT027后的死亡风险明显增加。

因此，小鼠实验表明，海藻糖能够明显增加感染艰难杆菌RT027小鼠的死亡。

最后，研究人员还对3名艰难梭菌感染患者做了一些实验，结果显示，如果感染了RT027的患者摄入了一些海藻糖，RT027就可以借助海藻糖产生更多的毒素，加重患者的病情了。

但是，这里必须注意的是：尽管海藻糖会增加艰难杆菌的毒性，但是其本身还是非常安全的，性质非常稳定，确实是一种良好的添加剂。对于没有感染艰难杆菌的人而言，还是不必惊慌的！

▶小编的奔波小故事◀

科学结论确实得到了一定的证明，但是，现实中海藻糖是否应用得广泛得不得了了呢？是不是吃饭喝水都会在不知不觉中吃到无数海藻糖呢？