真实世界数据：哪些抗抑郁药较少诱发肝损伤？| 喜点评 · 第 14 期
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《喜点评》第 14 期，我们邀请到了清华大学玉泉医院 刘晓敏主治医师 及 首都医科大学附属北京友谊医院 蔡桂兰副主任医师，针对一项探讨抗抑郁药相关肝损伤风险的研究进行点评。
药物所致肝损伤（DILI）是肝功能损害的常见原因，也是患者停药的最常见原因之一。DILI临床表现各异，部分患者可能持续无症状，其他患者可能表现为疲劳、食欲下降、恶心、呕吐、发热、右上腹压迫感、关节及肌肉疼痛、瘙痒、皮疹及黄疸；多数症状无特异性，而黄疸是唯一一个直接提示肝脏病变的症状。
与其他药物一样，抗抑郁药也可导致DILI，但不同药物的风险有所不同。来自欧洲的一组研究者使用了来自AMSP项目的数据，旨在探讨各种抗抑郁药导致DILI的风险。AMSP为评估精神科住院患者严重药物不良反应（ADRs）的项目，记录了德语国家（奥地利、德国和瑞士）参与该项目的精神科医疗机构针对精神药物ADRs的报告。
本项大规模研究中，研究者共纳入了1993-2011年间80家精神科医院中曾使用抗抑郁药治疗的184 234例住院患者，其中共有149例（0.08%）DILI，涉及147名患者；这些案例中的肝酶升高「很可能」或「确定」为ADRs。
表1 不同抗抑郁药发生DILI的风险
▲ 149例抗抑郁药相关DILI中，27例（18.1%）存在临床症状；最常见症状包括恶心、疲劳、食欲下降及腹痛。
▲ 不同抗抑郁药导致DILI的风险如表1。DILI风险最高的抗抑郁药依次为米安色林（0.36%）、阿戈美拉汀（0.33%）和氯米帕明（0.23%）；SSRIs类药物风险最低（0.03%），尤其是艾司西酞普兰（0.01%）、西酞普兰（0.02%）和氟西汀（0.02%）。
▲ 与先前的研究发现不同，绝大部分抗抑郁药诱发肝损伤时，其剂量高于总体中位剂量，如艾司西酞普兰（20mg/d）、西酞普兰（40mg/d）及舍曲林（200mg/d）均达到总体中位剂量的2倍，见表1。
▲ 度洛西汀和氯米帕明与谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）升高相关，而米氮平几乎不升高转氨酶；
▲ γ-谷氨酰转肽酶（GGT）方面，度洛西汀表现最好，而三甲丙咪嗪、氯米帕明和文拉法辛表现相对较差。
研究者指出，本项研究显示，相比于其他抗抑郁药，SSRIs参与DILI发病的风险相对较低，可能尤其适用于那些既往已存在肝脏疾病者——这些患者发生DILI的风险更高。鉴于本项观察性研究的样本量较大，上述结果可能为相关课题提供较为有力的证据，进而有助于抗抑郁药所致肝损伤的预防。
文献索引：Friedrich M E, Akimova E, Huf W, et al. Drug-Induced Liver Injury during Antidepressant Treatment: Results of AMSP, a Drug Surveillance Program. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(4).
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
这是一项大规模多中心横断面研究，其特色是样本量较大，达18万，且时间跨度是八年，从方法学的角度上讲，本文的研究结论应该是比较可靠的，但也存在一定不足，如样本病人来源都是住院病人。不过，从临床意义的角度来看，该研究可以指导我们对住院病人的治疗。
针对肝功能不全的抑郁症患者，我们在选择抗抑郁药时，需要考虑以下因素：首先要判断患者肝功能不全的原因是什么，然后对症治疗。
若肝功能不全的原因是由病毒性肝炎、酒精导致的肝损伤，或者肥胖和不良的生活习惯合并脂肪肝等造成的，则应该针对病因进行相应治疗，包括生活方式的改进、口服一些保肝药。
如果患者肝功能不全是由于抗抑郁药物所导致的，则需掌握抗抑郁药物的使用技巧。首先，应选择对肝脏毒性小的抗抑郁药物，其次起始要低剂量用药。一般来说，抗抑郁药物引起的肝损伤，只要停用抗抑郁药物，大多数肝功能是可以恢复的，但是对少部分病人来讲，抗抑郁药物所致的肝损伤可能与他的特异质反应有关。因此我建议，所有使用抗抑郁药的住院病人都应该监测肝功能。
本项研究规模较大，多中心参与，随访时间较长，质量控制较好，对可能出现的混杂因素或者偏倚都进行了严格的控制，因此，研究结果的可信度较高。然而，本研究有以下不足：肝损害程度依赖血液学的肝酶指标的测定，住院患者的测定时机和方法也会对结果有所影响。另外，该研究仅关注严重的ADR患者，也就是肝脏酶增加至少5倍者。和其他研究的标准不一样，造成结果中药物所致肝损害发病率较低。此外，由于是观察性研究，通过病例报考的形式记录，因此可能难以避免报告偏倚。
本项研究结果显示，相比于其他抗抑郁药，SSRIs类参与药物所致肝损伤发生的可能性相对较低，尤其是那些既往已存在肝脏疾病的抑郁患者，SSRI类可能是一个更佳的选择。这对临床医师对抑郁患者的选药上有一定指导意义。这个结论也确实与我们临床实践经验吻合。
如果患者在使用抗抑郁药时转氨酶升高，应仔细查阅病例资料和化验结果，确定患者在使用药物之前的基础肝脏功能，明确肝酶升高的时间点，是否与使用抗抑郁药物存在时间相关性。同时明确患者是否有其他的共患病，是否服用其他的非抗抑郁药物，排除肝酶升高有无其他疾病或药物参与的可能。如果服用其他药物，明确该药物有无与抗抑郁药存在药物间相互作用而导致肝脏损害的可能。
若最终判断患者的肝酶升高，确实与抗抑郁药物有关，那么要看肝酶升高的程度是否达到需要停药程度。如果患者使用的是发生药物性肝脏损害几率较高的药物，要尽量减停此类药物，换用对肝脏副作用较少的药物，如SSRI类抗抑郁药。同时仍要密切监测患者肝酶指标和临床症状，适当给予相应的保肝治疗，必要时肝病专科会诊。