病例讨论 | 浙二神外周刊（二十二）--髓母细胞瘤风险评估与病理分型
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往期回顾：
病例1：患者女，15岁，因“间断头痛、头晕3月余”入院。
查体：Romberg征阳性，双侧指鼻试验阳性，双侧轮替试验阳性，其余无特殊。
术前影像见图1。患者于2013年9月4日行开颅肿瘤切除术，肿瘤近全切除，术后影像和病理见图2-5。
风险分级：高风险组。
术后失访。
图2. 术后头部MRI。有残留的卫星病灶，总体积大于1.5cm3。
图3. 术后2周脊髓磁共振，显示颈髓、胸髓、腰髓广泛播散。
病例2：患者女，12岁，因“头痛、呕吐伴行走不稳1月”入院。
查体：Romberg征阳性，双侧指鼻试验阴性，双侧轮替试验阳性，双侧巴氏征可疑阳性。其余无特殊。
术前影像见图6。患者于2015年11月20日行开颅肿瘤切除术，肿瘤全切除，术后影像和病理见图7-8。
风险分级：高风险组
术后辅助治疗方案：全中枢30.6Gy/17F，术后辅助化疗。
图6. 术前头部和脊髓MRI。肿瘤位于小脑蚓部，颈髓有点片状增强。
讨论
本期回顾的两个病例为高风险组髓母细胞瘤，虽然病例2肿瘤全切，但仍需要比较大剂量的术后放疗和辅助化疗。本期回顾髓母细胞瘤的风险评估和病理分型，旨在探讨对髓母细胞瘤的个体化，规范化治疗。
髓母细胞瘤是儿童第二常见的颅内肿瘤（第一位是毛细胞星形细胞瘤），年发病率约为0.5/10万人年，占儿童颅内肿瘤的7.6%[1]。成人的髓母细胞瘤相对比较少见，浙医二院2012年-2015年16岁以上的成年髓母细胞瘤共12例，占神经上皮肿瘤的1.6%，和文献报道的1.5%相近[2]。
髓母细胞瘤虽然是高度恶性肿瘤，但是对射线和化疗药物比较敏感，在规范治疗方案下，其5年、10年、20年生存率分别可以达到60%、52%、47%（网络资料：https://en.wikipedia.org/wiki/Medulloblastoma#Survival）。也就是说，如果患者5年后仍然存活，他就很有可能长期存活，有将近一半的患者在诊断确立20年之后仍然存活。
髓母细胞瘤是一类异质性很强的肿瘤，有些髓母细胞瘤患者的预后很差，有些却很好。不同类型，不同肿瘤发展阶段的髓母细胞瘤的治疗原则并不相同。对髓母细胞瘤进行风险评估和病理分型是规范治疗的前提。
关于髓母细胞瘤的风险评估：
根据2015版的美国国家癌症综合网络（NCCN）中枢神经系统肿瘤诊疗指南，髓母细胞瘤的治疗分为普通风险和高风险组（详见表1）。普通风险组的术后放疗全中枢剂量为30-36Gy，肿瘤区域加量至54-55.8Gy。对于年轻患者，全中枢剂量还可以考虑减量至23.4Gy，加辅助化疗；而高风险组的全中枢剂量为36Gy，并且加用辅助化疗。
表1. 髓母细胞瘤的风险评估
NCCN指南是针对成人髓母细胞瘤的指南，对于儿童患者，年龄小于3岁的，也作为高风险的充分条件。因为小于3岁的患者不适合术后短期做放疗，而需要延迟放疗或者单纯化疗。
髓母细胞瘤是否有转移是风险评估的重要内容，但是往往评估方法不甚规范。髓母细胞瘤最主要的转移方式是沿脑脊液播散，常见的播散位置为脊髓、鞍区、松果体区等部位。全中枢磁共振扫描是评估髓母细胞瘤是否有脑脊液播散的最常用方法。转移到神经系统肿瘤之外的病例很少，因此对于神经系统之外的转移灶的筛查，并非常规。
和胶质瘤类似，术后头部磁共振应该在72小时内完成，术后脊髓磁共振应该在术后2-3周之后，避免手术伪迹的影响[3]。是否行术前全中枢增强磁共振检查尚有争议。
脑脊液细胞学检查的敏感性不如增强磁共振，但是特异性很高[3]；腰椎穿刺取脑脊液的敏感性要高于从侧脑室取脑脊液[4]。对于是否应同时行腰椎穿刺和全中枢磁共振来界定髓母细胞瘤是否有转移，目前尚有争议，毕竟腰椎穿刺是有创操作，但是有文献报道，此二种方法检查的一致率仅为38%左右。因此该文作者建议腰椎穿刺细胞学检查和全中枢磁共振检查均应作为评估髓母细胞瘤脑脊液播散的常规方法[5]。
关于髓母细胞瘤的分型：
目前有几种不同的分型方法：
1. 根据传统病理特征分型：
①经典型（classic）；
②促纤维增生型(desmoplastic)；
③广泛结节形成型（MBEN）；
④大细胞型（large cell）；
⑤间变型(anaplastic)。
有时候促纤维增生型和广泛结节形成型合称“促纤维增生/结节型”，大细胞型和间变型合称“大细胞/分化不良型”。促纤维增生型和广泛结节形成型的预后较好，大细胞型髓母细胞瘤和间变型髓母细胞瘤预后很差，经典型髓母细胞瘤的预后则变化较大。其典型的病理表现如图9。
图9. 髓母细胞瘤的传统病理分型。A. 经典型；B. 促纤维增生/结节型；C. 大细胞/分化不良型（自：罗塞. 外科病理学[M]北京医科大学出版社, 2006.）
2. 根据分子病理特征分型：
有很多不同的分类标准，如Thompson分型[6]，分为ABCDE五个型；Kool分型[7]，也分为ABCDE五个型，但分型标准有所不同；Cho分型[8]，分为C1-C6六个类型。目前比较公认的分型系统是Northcott的分型系统，根据肿瘤发生的通路，分为WNT型、SHH型、group C和group D四个型[9]，其中group C和group D又称为group 3和group 4。各种类型的发病年龄、性别比例、主要分子改变和预后各有不同，其特点总结于图10。
图10. 髓母细胞瘤分子分型。（自：Taylor, M.D, et al, Molecular subgroups of medulloblastoma: thecurrent consensus. ActaNeuropathol, 2012. 123(4): p. 465-72.）
3. 简化的分子分型：
根据不同类型髓母细胞瘤激活的信号通路中的标记蛋白，可以用免疫组织化学方法判断其标记蛋白的表达，进而简化判断分子分型的的方法。GAB1和YAP1两个蛋白分别是SHH信号通路中的衔接蛋白和SHH通路中的转录辅助激活因子，这两种蛋白的表达与髓母细胞瘤的分子分型的对应关系如表2。
表2. 简化的髓母细胞瘤分子分型
分子标志物 | SHH | WNT | 非SHH/WNT |
GAB1 | 阳性 | 阴性 | 阴性 |
YAP1 | 阳性 | 阳性 | 阴性 |
（自：李君思远. Racl与分子亚型对髓母细胞瘤预后作用的研究[D]. 复旦大学, 2012.）
目前国内多数医学中心以及国外医学中心对髓母细胞瘤的分型多根据传统病理的情况来分。简化的分子分型只需要做免疫组化，可操作性强，但其分类结果与标准方法的一致性尚未得到确认。
即将出版的新版的WHO中枢神经系统肿瘤分类可能采取传统分类和分子病理分类的双重分类。这种分类方法被广泛应用后，将会出版更多基于分子病理的临床诊疗指南，会使髓母细胞瘤的诊断和治疗更加精确有效。
参考文献
1. 陈忠平. 神经系统肿瘤化疗手册[M] 北京大学医学出版社, 2012.
2. Teresa G M, Paola S, Michele L, et al. Epidemiologyof adult medulloblastoma.[J]. International Journal of Cancer, 1999,80(5):689-92.
3. Meyers S P, Wildenhain S L, Chang J K, et al. Postoperative evaluation for disseminated medulloblastoma involving the spine: contrast-enhanced MR findings, CSF cytologic analysis, timing of diseaseoccurrence, and patient outcomes. [J]. Ajnr American Journal of Neuroradiology, 2000, 21(9): 1757-1765.
4. Gajjar A , Fouladi M ,, Walter A W, et al. Comparison of lumbar and shunt cerebrospinal fluid specimens for cytologicdetection of leptomeningeal disease in pediatric patients with braintumors. [J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the AmericanSociety of Clinical Oncology, 1999, 17(6): 1825.
5. Fouladi M, Gajjar A, Boyett J M, et al. Comparison of CSF Cytology and Spinal Magnetic Resonance Imaging in the Detection of Leptomeningeal Disease in Pediatric Medulloblastoma or Primitive Neuroectodermal Tumor [J]. Journal of Clinical Oncology, 1999, 17(10): 3234-3237.
6. Thompson M C, Christine F, Hogg T L, et al. Genomicsidentifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific geneticalterations.[J]. Journal of clinical oncology : official journal of theAmerican Society of Clinical Oncology, 2006, 24(12):18-18.
7. Kool M, Jones D W, Jäger N, et al. Genome sequencingof SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothenedinhibition. [J]. Cancer Cell, 2014, 25(3): 393–405.
8. Cho Y J, Tsherniak A, Tamayo P, et al. IntegrativeGenomic Analysis of Medulloblastoma Identifies a Molecular Subgroup That DrivesPoor Clinical Outcome[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 29(11): 1424–1430.
9. Northcott P A, Shih D J H, John P, et al. Subgroup-specific structural variation across 1,000 medulloblastomagenomes[J]. Nature, 2012, 488(7409): 49-56.
感谢浙医二院放疗科魏启春主任提供患者的放疗方案。
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科孙崇然总结，石键副主任医师审校，张建民主任终审。）
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