PV微课堂 | 各种药物不良反应究竟该怎么分类？

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ICH-E2A指南中，不良反应是指新药在获准批准前的临床研究中或新适应症批准之前，尤其治疗剂量未建立之前，任何有害和未预期的药品反应（任何剂量）。药物不良反应有多种分类方法。传统分类法为ABC分类法，即将药品不良反应分为A、B和C型药物不良反应。其中A型发生率相对较高，B型和C型发生率较低。

图. ABC型药物不良反应的特点

A型药物不良反应

A型药物不良反应与常规的药理作用有关，属于非计划中的药理行为。反应的发生通常与剂量有关，发生率高（大于1%），可重现，可在临床试验中被发现。例如β-受体阻滞药引起的心动过缓，大环内酯类引起的恶心，选择性五羟色胺再摄取抑制剂引起的血清素综合征，麻醉剂引起的呼吸抑制，利尿剂引起的低血钾等。

A型药物不良反应也包括器官选择性损伤，例如氨基糖甙类对肾、耳的毒性，氯喹引起的视网膜病变，齐多夫定引起的骨髓抑制，对乙酰氨基酚造成的肝毒性等。另外，有的A型不良反应具有迟发性，与药物累计剂量或者时间有关，并不常见。可能在临床试验中未显现，在上市批准后才被发现。如某些妊娠期妇女使用己烯雌酚后，子代女婴青春期后患阴道癌，以及抗精神病药物所引起的迟发性运动障碍等。

A型药物不良反应可在临床前药理毒理实验和临床试验中被发现，也可在上市后的临床试验，自发性报告，处方事件监测和观察性研究中被发现。但由于背景发生率高，非特异性，机制与药物治疗行为可能无关，需要延长用药时间来发现，或只在特定人群中发生等因素，A型药品不良反应的识别也有难点。例如蛋白酶抑制剂对心血管的影响，器官移植时用的免疫抑制剂引起的感染，抗肿瘤药引起的贫血，药物对妊娠期的影响等。

A型不良反应的发生机制

1.药品活性成分和制剂因素

有些活性成分由于作用机制广泛（如糖皮质激素）或治疗窗窄（如华法林等抗凝药物，地高辛等），本身就容易引起不良反应。有时制剂工艺的变化会显著改变药物的吸收，导致不良反应发生率增加，例如某些种类的吲哚美辛制剂肾脏损害的发生率明显高于相同活性成分相同给药途径的其他制剂。

2.药代动力学因素

• 药物的吸收

大部分药物是口服给药，药物被吸收的量和速度能影响某些不良反应的出现与否。脂溶性药物容易在肠道内吸收，容易在较短时间内达到较高的血浓度，引起 A型不良反应。非脂溶性药物在消化道里的吸收不规则、不完全，而且个体差异大。有时给予同样的剂量，在某些病人还没有看到疗效，而另一些病人却可能有了不良反应。有时一种药物能促进另一种药物的吸收，例如阿托品能提高地高辛在消化道里的吸收率，使后者在治疗剂量范围内也可出现不良反应。

• 肝脏疾病

很多药物要经过肝脏细胞色素酶（CYP）的代谢。肝脏疾病时，可能发生肝细胞药物代谢酶活性的降低、肝脏血流的变化等，导致药物代谢减慢、血药浓度升高，继而发生不良反应。有些药物主要经胆汁排泄入肠道、经肠道排出体外，如果发生胆汁淤积，就可能导致药物排泄入肠道减少，而引起不良反应。

由于肝脏在药物代谢过程中的重要性，许多药物在上市前要进行研究，比较肝功能正常者和肝功能受损者的药代动力学有无差异。在药品上市后，肝脏疾病和肝功能障碍患者往往也是药品安全性监测需要重点关注的人群之一。

• 肾脏疾病

很多药物首先被代谢为水溶性的分子，然后经肾脏排泄。一些化合物（地高辛、氨基糖甙类抗生素、锂盐、卡托普利和保钾利尿剂）已经是水溶性较高的，且和血浆蛋白的结合率不高，可以经肾小球滤过。一些前体药物的活性代谢产物，因为水溶性较高，也可能直接经肾脏排泄，典型的例子是治疗痛风的药物别嘌呤醇的活性代谢产物，以及依那普利的活性代谢产物。肾脏疾病时常可导致药物经肾脏排泄减少，继而导致血药浓度升高、发生不良反应的风险增加。

• 极端年龄

新生儿因为PK过程/机制的不成熟，易于发生ADR，早产儿则更有可能。同时新生儿血清白蛋白水平低，可能导致药物血清蛋白结合率低；新生儿血清胆红素水平较高，胆红素可能与药物竞争血浆蛋白的结合位点。这些都会使药物的药代动力学发生变化。

老年人药品不良反应的风险增大，10%的老年人住院直接原因是因为不良反应。30岁以后，肾小球滤过率倾向于随年龄的增加而下降，对于治疗窗较窄的、经肾脏排泄的药物，老年人相对容易发生不良反应。

• 遗传因素

因为遗传/基因的原因，不同个体肝脏药物代谢酶的活性也可能存在差异，临床上可根据代谢酶的活性，将不同个体分成快代谢者和慢代谢者。

3.药物相互作用

同时接受多种药物治疗的患者更易发生A型不良反应。药物相互作用可能是因为酶诱导或者酶抑制。酶诱导通常导致药物的代谢加快、清除增多、疗效下降，但较少引起不良反应，除非产生的代谢物是有活性的、会引起不良反应。酶抑制，容易引起A型不良反应，因为药物代谢和清除减慢，导致血药浓度升高。

由于药物相互作用对药品药代动力学（以及安全性）的重要影响，在新药研发过程中，都需要先在体外研究在研药品对常见的药物代谢酶以及药物转运载体有无诱导或抑制作用。药物相互作用也是新药临床研发的重要组成部分之一。

B型药物不良反应

B型药物不良反应是病人个体特异性反应，机制不明确，也可能与药物变态反应或病人的高敏体质有关，过敏反应和特异质反应等属于此类。B型药物不良反应与药物剂量关系不明显，一般较难预测，其发生率低，甚至罕见(<1/ 10000)），但通常急性、意外和严重，需要格外引起重视。例如帕托洛尔诱发的硬化性腹膜炎。

B型药物不良反应可能与药物暴露有暂时相关性(免疫学)，通常背景频率低，如血小板减少，血管炎等。可在上市后的自发性报告，处方事件监测，病例对照监测和数据库分析中被发现。

B型不良反应的发生机制

1.过敏反应和免疫机制

过敏反应属于B型反应中相对较常见的一种反应，可能是因为个体对药品中使用的辅料或所含的杂质过敏。药品过敏反应中最广为人知的，可能是青霉素过敏反应。

过敏反应是免疫介导的。免疫介导的不良反应常用半抗原假说解释，其核心是小分子（如药物）只是半抗原，只有在和内源性的大分子物质（如蛋白）共价结合后才可以成为一个可被机体识别的抗原。青霉素的过敏反应可以用这个学说清楚解释。

2.药物代谢因素

B型不良反应和剂量之间的关系不明显，但并非说B型不良反应就一定和剂量无关，因为只有用药才会产生药品不良反应。

目前认为，很多B型不良反应与化学反应性的代谢物相关。即机体在代谢药品的过程中产生了化学反应性的代谢物，而机体自身的防御和解毒能力存在缺陷，不能很快清除此种代谢物。体内存在的化学反应性的代谢物，可以结合或者损伤细胞内的分子如蛋白等，导致不同的毒性后果。但由于化学反应性的代谢物不稳定，如果不被机体解毒清除，就进一步与蛋白等发生反应造成损伤，因此很多时候难以对其进行直接的研究和分析。

3.病毒感染

越来越多的证据提示伴随的病毒感染对影响B型不良反应（特别是有免疫机制参与的不良反应）的发生，但目前确切机制还在研究中。临床上能观察到的一个典型例子是，伴有病毒感染（特别是HIV）的人，药物过敏的发生率高；在HIV患者中进行抗病毒治疗可以降低患者对其他药物的过敏反应。

C型药物不良反应

有些不良反应难以简单地归于A型或B型，有学者提出为C型不良反应。C型药物不良反应属于在统计学上比例失衡的反应，可能混杂因素突出，并很难通过后续的研究来证实。可能在很有限的自发性报告，处方事件监测，病例对照监测和嵌套案例控制研究中发现。例如接受激素替代治疗的妇女发生急性肺栓塞的风险增加。C型药物不良反应发生机制有待于进一步的研究和探讨。

结  语

PV微课堂已推出五期，先带领大家理清药物警戒中的重要基本概念，讲述用生命和健康的教训谱写而成的药物警戒发展史，以及导致的全球监管法规的变化，并深入理解了ICH E2系列指南的主要内容后。今天我们一起了解了药物不良反应的分型和发生机制，希望PV微课堂为大家提供亦弘特有的课前、课中、课后，循序渐进的延续性学习支持。

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