2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见（九）
克罗恩病药物诱导缓解后维持治疗的具体药物选择。
翻译｜南通大学附属江阴医院 沈卫东 高昳
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
往期回顾：
2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见
第一部分 诊断和药物治疗
第九节 克罗恩病药物诱导缓解后维持治疗的具体药物选择
6.2.1
氨基水杨酸
证据
在之前的共识中，已对氨基水杨酸类药物在克罗恩病维持缓解治疗中的疗效进行广泛回顾，认为其不具备确切的临床疗效，因此不推荐5-氨基水杨酸作为克罗恩病药物诱导缓解后的维持治疗。
6.2.2
抗生素
证据
之前的共识意见中也讨论过抗生素的作用。有一项双盲的临床试验表明，利福昔明对中度活动的克罗恩病患者有效，在这项研究中，利福昔明800mg比安慰剂有效，但是400mg与1200mg的利福昔明效果无明显差异。近年来没有其他相关信息提示抗生素对克罗恩病缓解期的维持治疗有效。环丙沙星能显著提高阿达木单抗在肛瘘治疗中的疗效，其他研究也证实了环丙沙星的这一作用。
6.2.3
皮质固醇类药物
证据
一项荟萃分析纳入403例患者，所有患者均采用如泼尼松龙这类经典激素进行治疗。纳入患者包括经手术或药物缓解的克罗恩病、之前有或者没有经过激素治疗等多种情况。在使用6、12、24个月后，激素和安慰剂的效果差异无统计学意义。之前版本的指南中，广泛讨论了布地奈德在维持治疗中的作用。一项新的Cochrance系统综述和其他系统性综述以及荟萃分析充分证明：布地奈德在维持CD患者较低的CDAI积分和较长的复查间隔时间这些优点被更高发的治疗相关副作用抵消。
6.2.4
巯基嘌呤
证据
在之前的指南中采用了一篇相关综述。近期GETECCU和GETAID的两项研究未能证明早期应用硫唑嘌呤对于维持CD缓解具有优越性。近期一项Cochrance系统综述证明：巯基嘌呤（硫唑嘌呤和巯嘌呤）在CD缓解期的维持治疗中，效果明显优于安慰剂，但是其副反应发生率明显升高。但巯基嘌呤、布地奈德、美沙拉嗪等药物之间在维持缓解中的作用是否有差异，未获得明确的结论。
总结
目前数据显示，硫唑嘌呤（2-2.5mg/kg/d）在CD的缓解期的维持治疗中有效。类固醇激素也有效。之前的研究报道认为在儿童CD人群中，早期使用巯嘌呤具有维持缓解的效果，但在近期的成人研究中未能获得证实。目前尚无研究巯嘌呤对于CD缓解期的维持治疗的效果，但是一般认为该药在低剂量（1-1.5mg/kg/d）与硫唑嘌呤等效。
6.2.5
甲氨蝶呤
证据
近期一项Cochrance综述证明，每周肌内注射15mg的甲氨蝶呤在CD缓解期的维持治疗方面效果明显优于安慰剂（RR 1.67，95% CI 1.05-2.67）。甲氨蝶呤联合利福昔明的研究数据较少，仅有限的研究表明二者联合应用效果优于利福昔明单药使用。口服甲氨蝶呤15mg/周，其效果与安慰剂无明显差异。尽管证据有限，但是根据现有的数据显示其长期毒性不显著，可考虑提高药物剂量进一步研究。
总结
这些数据提示，肌内注射甲氨蝶呤15mg/周对于CD缓解治疗有效，至少部分病人使用该药物后CD已获得缓解。
6.2.6
其他免疫抑制药
证据
二项以安慰剂为对照的临床试验研究，不能证明使用5mg/kg/d环孢素3至18个月可以诱导并维持CD缓解。目前尚无麦考酚酯酸吗乙酯、他克莫司、环磷酰胺在克罗恩病缓解期维持治疗的对照研究。
总结
环孢素、麦考酚酯酸吗乙酯、他克莫司和环磷酰胺对于克罗恩病缓解期维持治疗效果的对比研究少，证据不足。
6.2.7
抗肿瘤坏死因子制剂
证据
英夫利昔单抗在CD维持治疗和对肛周疾病的治疗中的作用在ACCENT1、ACCENT2、SONIC研究中已报道。阿达木单抗在CD维持治疗中的作用在CHARM中证实，在EXTEND研究中同时发现有修复粘膜的作用。在PRECISE II和III研究中发现赛妥珠单抗在CD维持治疗中有效。本次指南总结了这些研究，总的来说，所有的抗肿瘤坏死因子药物在维持CD临床缓解中，效果均优于安慰剂，英夫利昔单抗和阿达木单抗在粘膜修复中也有作用。依从性好的患者治疗效果优于依从性差的，也更为安全。目前讨论主要围绕7点：1.哪种药物最好？2.抗肿瘤坏死因子药物是单用好还是与免疫抑制剂联用好？3.用药安全；4.临床使用抗肿瘤坏死因子时的治疗药物监测的意义；5.生物类似药的使用；6.抗TNF药物作为二线用药的使用；7.终止用药的时间。
目前为止还没有对比研究，但至少有3篇高质量的荟萃分析。在最近一篇荟萃分析中，阿达木单抗和英夫利昔单抗的作用差别不大，但另外两篇提示阿达木单抗略优于英夫利昔单抗。在3篇研究中，阿达木单抗优于赛妥珠单抗，在2篇荟萃分析中提示英夫利昔单抗优于赛妥珠单抗。英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤效果更佳。但是使人困惑的是，一项最近的回顾性分析提示，在CD治疗中，英夫利昔单抗优于阿达木单抗和赛妥珠单抗。然而一项澳大利亚研究表明英夫利昔和阿达木单抗对于CD的作用相似，差异不大，因此临床医生需综合考虑患者的选择、费用和适应症，然后做出个体化的建议。
唯一一项有可靠证据支持联合用药的研究是SONIC研究。这项研究证明联合应用英夫利昔单抗和硫唑嘌呤在CD临床缓解和粘膜修复方面优于英夫利昔单抗单药使用。在荟萃分析中发现，英夫利昔单抗与硫唑嘌呤联合应用与阿达木单抗等效。在一项随机对照研究中认为甲氨蝶呤与英夫利昔单抗联用并不优于安慰剂和英夫利昔单抗的效果，但是这项研究里面伴随使用了激素（看起来更像一个II类错误）。但是另一项近期荟萃分析研究发现，联合用药并没有任何优势，除了英夫利昔单抗和免疫抑制剂联合应用可以减少输液反应的发生率。联合用药可以减少免疫源性的反应发生，因此用药的前六个月显得尤为重要。特别是联合应用甲氨蝶呤在儿童中可以延长疗效。但另一方面，联合应用也可能增加肿瘤、感染的发生风险。综合以上数据，在CD治疗中联合用药可以增加疗效，但是并不适合于所有人。因为联合用药可能使得淋巴瘤的发生率增加，因此年龄是需要列入考虑的一大因素，应根据实际情况选用联合用药或单药使用。
在抗肿瘤坏死因子药物应用于临床之初，药物安全问题已被提出。我们强烈建议遵照ECCO指南使用抗TNF药物，减少感染并发症的发生率。令我们感到好奇的是，一项纳入4000例患者的研究认为，抗TNF药物并不比安慰剂引起更多的副反应。一项基于丹麦人的回顾性分析，在1999-2012年间应用抗TNF药物患者，发生肿瘤的风险并不高于安慰剂。近期有研究发现，应用抗TNF药物后，可能引起皮肤、神经系统、心血管系统及肝脏方面的副作用。
抗TNF药物的药代动力学相当复杂，许多因素可以影响血液和组织中的药物浓度。2003年Leuven团队提出，免疫源性是一个重要因素：抗英夫利昔单抗体（ADA）与副反应的发生和治疗无应答有关。一项回顾分析研究认为，药物监测对于CD的治疗有意义。2012年一项系统性研究发现，低剂量抗TNF也能维持治疗，从而认为测试药物和抗体水平应在治疗中最优化使用。组织中药物浓度监测优于血药浓度监测。临床应用药物时最好将药物和抗体浓度考虑在内。剂量递增的治疗方法是经济有效的。然而，一项随机临床研究并没有发现剂量递增法效果优于按照临床经验用药的方法，虽然一些二次分析认为可以减少费用等。总的来说，虽然仍有很多问题有待解决，但是有一个总的一致意见：在临床治疗方案难以决定的时候，治疗药物监测(MTD)可以提供一些帮助（特别是初次或二次治疗失败后的患者再次治疗时）。一些最新数据认为，免疫源性对于抗TNF长期治疗是否有效有一定提示意义。
2006年生物类似物在欧洲获准销售。CT-P13是EMA（欧洲药品监督局）首个获准使用的单克隆抗体，是英夫利昔单抗的一个生物类似物。EMA对于生物类似物有非常严格的标准，但是对于CT-P13，EMA使用了“推断”，认为其对于炎症性肠病有效。EMA的观念目前已广泛被接受，2017年将会有新的ECCO指南发表。目前对于CT-P13与英夫利昔单抗等效的药理学及临床数据有限。Health Canada已认同了CT-P13可用于治疗IBD。FDA已认证了这类生物类似物具有与英夫利昔相同的治疗适应症，EMA目前已通过了第二代生物类似物。在未来的IBD治疗中，药物监测对于生物类似物的应用亦有着重要作用。
使用抗TNF制剂首次、再次治疗失败以及药物不耐受的情况比较常见。在这些病人中，再次使用抗TNF可能有效。在最近的系统性分析（包括随机对照研究和观察性研究），可观察到43%的患者治疗后缓解，63%的患者对药物有反应。治疗的成功率与具体临床情况有关。对于初治失败再次治疗的患者可达30%成功率，二次失败后再次治疗可达45%成功率，对于之前使用的anti-TNF不耐受的患者再次治疗可达60%成功率。对于前两次使用anti-TNF治疗失败的患者，第三次使用的效果相关研究少，但是有相当一部分患者（达50%）可获得缓解。在临床应用中应尽量避免使用了一种anti-TNF药物后中途更换为另一种anti-TNF药物，因为这样会增加药物无应答的可能性。
疾病的稳定，药物的安全性，以及治疗费用，这些方面的担忧可能使得一些患者终止治疗。在STORI研究中，44%的患者在使用免疫抑制剂的情况下第一年内仍有复发，以下一些因素被认为对疾病复发有一定预测作用：血红蛋白降低，高粪钙卫蛋白，白细胞计数，高CRP水平，未行手术切除以及男性患者。肛周疾病是否存在也是判断预后的一个指标。在最近的一个回顾性观察研究中，只有粪钙卫蛋白、年轻患者以及白细胞计数才对预后有指导意义，CRP，血小板计数，发病时间短这三个指标在另一项研究中被认为对预后有提示意义。另一项长期随访维持治疗10年的患者研究发现，年龄超过25岁是唯一一项对于预后有意义的指标。在一项系统性回顾和meta分析中发现，38%的人六个月复发，40%12个月内复发，49%的人超过25个月内复发，没发现任何对预后有提示作用的指标，尽管内镜观察病情缓解预后优于临床症状缓解。复发后再次使用抗TNF可获得超过80%的缓解率。
总结
有证据表明，对于诱导治疗后的克罗恩病患者，英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗对于其维持缓解有效。英夫利昔单抗和阿达木单抗在许多国家已获准使用，但是赛妥珠单抗在欧盟尚不能临床使用。英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤/甲氨蝶呤等更为有效，但是有些临床病例只适合应用单克隆抗体。英夫利昔单抗的生物类似物在欧洲，北美及其他一些国家批准应用。测定药物和药物的抗体浓度可以对临床应用有帮助。各种药物间的对比数据都不直观，具有争议。病人自己的选择也是决定临床方案的一项重要考虑因素。
6.2.8
其他生物制剂
那他珠单抗是一种人源化抗α4整合素单克隆抗体，它对于克罗恩病维持和缓解治疗的效果也有研究（ENACT II）：339例经那他珠单抗诱导治疗后有反应或缓解的患者分为两组，一组使用安慰剂，一组使用300mg那他珠单抗，每4周使用一次，持续12个月。持续使用那他珠单抗缓解效果优于安慰剂。那他珠单抗在欧盟未获得批准使用，因为一个克罗恩病患者使用后发生了进行性多灶性白质脑病和多发性硬化症。但是，谨慎选择病人使用那他珠单抗，它的作用还是很显著的。
维多珠单抗是一种人源化抗α4β7整合素单克隆抗体，它不仅对于诱导治疗有效，对于维持治疗同样有效。EMA和FDA已经通过它可以用于CD的治疗。在Gemini II实验中，维多珠单抗每4周使用一次，每8周使用一次，以及使用安慰剂对比，疗程超过一年，它们的临床缓解率分别为39%，36.4%和21.6%。在Gemini III实验中，长期随访结果数据有限，但总的优于安慰剂。近来一些美国、德国以及法国的队列研究证实了CD患者长期使用维多珠单抗的作用。但是抗TNF和维多珠单抗的作用比较尚待研究。在最新的关于药物安全性研究中，维多珠单抗的药物安全性较高，发生感染的风险低。在延长治疗过程中尚无任何引起肿瘤发生的事件出现。2016年没有一例进行性多灶性白质脑病与维多珠单抗的使用有关。在临床治疗难治性IBD患者中，选用两种不同机制的药物联合应用也是一种有效办法。
Ustekinumab是一个抗IL 12/23 p40抗体，对维持治疗中也有一定疗效。一些队列研究建议在免疫抑制剂和anti-TNF治疗失败患者中应用。GETAID和GETECCU的100例患者和长期随访结果建议，50%的病例可获得缓解超过12个月，并且副反应发生率低。Ustekinumab在牛皮癣的治疗中效果显著，将其与抗TNF联合应用，在CD中同样有效。
还有许多新的生物制剂，但是在最近2年中尚不能获准应用，由于版面问题暂不讨论。
6.2.9
饮食疗法
Omega-3 脂肪酸：证据
在上一版本的指南中有更为详细的综述。除了腹泻与上消化道症状明显外，Omega-3 脂肪酸没有严重的副作用。
总结
高质量研究认为Omega-3 脂肪酸在CD的维持缓解治疗中可能没有明显效果，还会引起其他症状。Omega-3 脂肪酸不推荐应用于CD的维持缓解治疗。
营养支持疗法：证据
一项新的、广泛的系统性研究认为，要素饮食在24个月的维持缓解治疗以及12-24个月的防止复发中优于安慰剂。而一些研究提示，肠内营养对于粘膜愈合的作用不优于安慰剂。关于副作用等方面的研究数据不足。要素饮食的潜在好处不能被否定，但是基于目前的证据不足，尚不推荐。
总结
无足够证据支持将肠内营养支持作为CD缓解维持治疗的方法。
6.2.10
益生菌
证据
之前的指南已经对益生菌的使用进行了详细说明，但是在长期治疗中使用益生元和/或益生菌尚未明确。益生菌在预防疾病复发可能有点作用（特别是当吻合口有炎症时），但是尚无内镜或临床证据能够证明其在CD中的作用。
总结
尚无证据证明益生菌对于CD维持缓解治疗有效。
6.2.11
细胞单采和自体干细胞移植
淋巴细胞去除法在28例由激素诱导缓解的病人中应用有效。18个月后，淋巴细胞去除组的复发率是83%，对照组是62%。Adacolumn和Cellsorba白细胞滤过法同样推荐用于白细胞单采，但是目前很少有研究中心采用这个方法来评价其对于活动性CD的疗效，并且结果各不相同。
Oyama等在12例活动性CD未行传统治疗的患者中进行I 期临床研究。其中11例患者获得缓解，在平均18个月的随访中，只有1例复发；治疗过程中患者耐受性良好。其他研究也得出类似结论。
6.2.12
总结
硫唑嘌呤、英夫利昔单抗、阿达木单抗、维多珠单抗是CD维持缓解治疗有效的药物（EL1a证据）。甲氨蝶呤、赛妥珠单抗和那他珠单抗的有效性是EL1b级证据。美沙拉嗪、omega3脂肪酸的有效性仍有争议。肠内营养支持、细胞单采和自体干细胞移植的作用目前无有效证据。现有证据表明环孢素、抗结核杆菌药、CDP571、和益生菌(Lactobacillus GG, 鼠李糖乳杆菌)对维持缓解治疗无效。
（本文仅供学术交流）
（ 整理及校对：夏璐 ）
译者介绍
沈卫东，副主任医师，东南大学医学院附属江阴医院消化内科副主任，江苏省医学会消化分会青年委员会委员，江苏省医学会消化分会IBD学组成员。
高昳，东南大学医学院附属江阴医院消化内科住院医师，硕士研究生。