Cell：新发现颠覆对杀伤性T细胞的传统认知，有助开发出更好靶向实体瘤的CAR-T细胞

一类称为“杀伤性T细胞”的免疫细胞，也被称为细胞毒性或溶细胞性CD8 T细胞。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现杀伤性T细胞通常会留在血液中，不会进入器官和其他组织。

相关研究结果于2020年12月10日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The Identity of Human Tissue-Emigrant CD8+ T Cells”。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.11.019。

这一发现可能有助于解决免疫学中的许多难题，包括具有医学意义的谜团，比如，为何最近开发的使用经过基因改造的杀伤性T细胞的癌症疗法不能很好地对抗实体瘤，以及为何被认为对杀伤性T细胞非常脆弱的艾滋病致病病毒HIV似乎能够通过躲在血液之外来无限期地逃避这些免疫细胞。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学教授Michael Betts博士说，“这一发现告诉我们，杀伤性T细胞通常不会迁移出血液。如今我们知道了这一点，我们就可以开始设计更好的利用这些强大的细胞的治疗方案。”

杀伤性T细胞一直被认为是免疫系统的主力军。每个杀伤性T细胞都携带像抗体受体一样的受体，可以识别特定的靶标。杀伤性T细胞之所以被称为“细胞毒性”或“溶细胞性”CD8 T细胞，是因为它们拥有特殊的分子武器，能够直接攻击和破坏显示出它们识别的靶标的其他细胞，例如，被病毒感染的细胞甚至癌细胞。

传统的免疫学家认为，杀伤性T细胞或多或少地从血液中循环到组织中，然后再循环到血液中，随时可以摧毁它们在身体任何地方识别的靶标。但是，这种观点主要是基于对动物的研究。对人类T细胞的研究大多局限于从血液中采样这些免疫细胞。在这项新的研究中，Betts和他的团队能够通过分析来自人类和猕猴的血液和淋巴液样本，对T细胞在体内的运动进行了更广泛的观察。

淋巴液是一种白色的水状液体，从身体的各种组织和器官中流出，并通过称为淋巴系统的血管和淋巴结网络进入血液。从血液中进入组织的T细胞和其他免疫细胞会通过这条淋巴途径流回血液。科学家们从这种淋巴网络的一部分---胸导管（thoracic duct）---取样，大部分淋巴液都是通过胸导管流动的。

通过这种方式，这些研究人员首次能够对从胸导管淋巴液中取样的T细胞的详细分子特征进行编目，并将它们与从同一受试者血液中收集的T细胞进行比较。

在这项研究的诸多发现中，最引人注目的是，淋巴液中存在的CD8 T细胞---即在血液以外的器官和其他组织中迁移的CD8 T细胞---通常不是血液中大量存在的经典杀伤性T细胞。

实际上，淋巴液中的所有CD8 T细胞都不具备直接杀伤细胞的能力，相反，它们似乎具备了产生称为免疫细胞因子的化学物的能力，这些化学物可以召唤免疫系统的其他组分。这些非细胞毒性的CD8 T细胞似乎也能与血液中的杀伤性T细胞识别相同的靶标，这暗示着这两组CD8 T细胞由相同的祖细胞发展而来，在对抗相同的病原体时具有不同但互补的作用。

这些研究人员说，这一发现对基础免疫学意义重大，这是因为它扩展了对这些重要的免疫细胞如何发挥功能的理解，并推翻了传统的假设，即杀伤性T细胞从血液中循环到组织中，然后再回到血液中。虽然还有很多东西需要了解，例如，关于非细胞毒性CD8 T细胞在血流之外的组织中迁移的作用，但是这些发现似乎对医学有重要的意义。

其中的一个意义涉及用于治疗癌症的CAR-T细胞疗法，该疗法使用来自患者的杀伤性T细胞，对它们进行基因改造后使之杀死癌细胞。CAR-T细胞疗法在治疗白血病和其他通过血液传播的癌症方面取得显著的成功，但是到目前为止，对血液以外的器官和组织中的实体瘤几乎没有成功。这项研究中的新发现提出一种可能性，即CAR-T细胞可以进一步经过基因改造后在血液之外冒险，有效地攻击实体瘤。

Betts说，“可能是进入血液中的细胞毒性T细胞无法进入肺部、肠道或乳房等部位的肿瘤，这是因为它们没有合适的特性来这样做。”

同样，根据Betts的说法，这些新的研究结果可能有助于解释为什么诸如HIV之类的一些病毒可以无限期地躲避免疫系统，同时感染血液以外的器官和组织。

与此同时，这些发现可能会带来更好的方法来阻止杀伤性T细胞不适当地迁移到血液之外，对身体造成伤害，例如在对移植器官的免疫排斥中，以及在部分由不适当的T细胞活性引起的自身免疫性疾病中，如多发性硬化症、1型糖尿病和类风湿性关节炎。

Betts和他的同事们如今正从几个方向开展进一步的跟进研究。在一个项目中，他们将研究如何重新改造CAR-T细胞，使其更好地迁移到实体瘤中。在另一个项目中，他们将尝试发现成熟的CD8 T细胞如何成为血源性细胞毒性CD8 T细胞或在组织中迁移的非细胞毒性CD8 T细胞。

参考资料：
1.Marcus Buggert et al. The Identity of Human Tissue-Emigrant CD8+ T Cells. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.11.019.
2.Researchers find that CD8 T cells remain in the bloodstream, do not enter organs and other tissues
https://medicalxpress.com/news/2020-12-cd8-cells-bloodstream-tissues.html

来源：细胞

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