新一代BTK抑制剂泽布替尼获中、美指南双重推荐，开启CLL治疗新蓝图

仁医界 2021-05-31

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种慢性B淋巴细胞增殖性疾病，既往无特效治疗药物，对标准免疫化疗的治疗敏感性较差。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞受体信号通路的关键组成部分，是B细胞淋巴瘤细胞增殖及存活的重要调节剂。靶向作用于BTK的BTK抑制剂的出现，使得慢性淋巴细胞白血病（CLL）有效率和无进展生存率（PFS率）得到显著改善。以BTK抑制剂为代表的靶向治疗药物开启了CLL治疗新的时代，并获得美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南一致推荐，成为CLL/SLL一线及二线治疗首选。

推陈出新，新一代BTK抑制剂带来CLL治疗新高度

第一代BTK抑制剂相比免疫化疗疗效显著，但本身存在一些缺点，如靶标抑制不完全，在批准剂量下（420mg）仍有部分CLL患者BTK占有率在80%以下，且随着时间延长，外周血和骨髓中BTK的占有率逐渐降低；另外，第一代BTK抑制剂除作用于BTK靶点外还可作用于白介素2诱导的T细胞激酶（ITK）、表皮生长因子受体（EGFR）等多个靶点，脱靶效应高，不良反应发生率高。

中国自主原研的新一代BTK抑制剂泽布替尼靶点抑制更精准，可与BTK靶点最大化地特异性结合。研究表明，泽布替尼口服给药后2h即可迅速起效，在每天两次160 mg剂量下，BTK占有率达100%^[1]。另外，泽布替尼对EGFR、ITK、HER2、TEC等其他激酶的抑制作用明显低于伊布替尼，因此可带来更低的脱靶效应，安全性更好。

研究显示，泽布替尼治疗复发/难治CLL/SLL，中位随访15.1个月，由独立审核委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为84.6%，预计12个月PFS率87.2%。治疗期间出现的不良事件多数为1-2级，其中最常见的为中性粒细胞计数下降、上呼吸道感染、紫癜以及血小板计数减少。泽布替尼单药治疗初治CLL/SLL患者ORR达100%，复发/难治患者ORR达92%，相比第一代BTK抑制剂表现更优。中位随访10.3个月，因不良反应/耐受性不佳终止治疗的CLL/SLL患者仅1%，显著低于伊布替尼的21%^[2,3]。泽布替尼治疗CLL/SLL具有更好的安全性。

伊布替尼、泽布替尼治疗CLL/SLL终止治疗发生率

2020年美国血液学会年会（ASH）上发布的汇总分析^[4]显示，泽布替尼在初治CLL/SLL患者中ORR高达100%，显著高于在复发/难治CLL/SLL患者中的ORR（92.1%，p＜0.001）。相比复发/难治CLL/SLL患者，初治CLL/SLL患者接受泽布替尼治疗可获得更长的PFS（p=0.13；HR 0.33[95％CI：0.10-1.09]），初治CLL/SLL患者24个月PFS率为100%，复发/难治CLL/SLL患者24个月PFS率为79.1%。

未经治疗CLL/SLL和复发/难治性CLL/SLL患者PFS

相比既往接受过≥2线治疗的CLL/SLL患者，既往接受过1线治疗的CLL/SLL患者ORR更高（97%vs 88.3%，p=0.05），PFS明显更长（p＜0.001；HR 0.15[95％CI：0.05-0.45），24个月PFS率分别为94.6%和75.3%。这提示我们确诊的CLL/SLL患者越早使用泽布替尼，生存获益越多^[4]。

既往接受1线治疗和≥2线治疗患者PFS

在高危del（17p）CLL/SLL人群中，泽布替尼亦具有优异表现。2020ASH发布的全球多中心Ⅲ期SEQUOIA研究结果^[5]显示，中位随访18.2个月，初治del（17p）CLL/SLL患者泽布替尼治疗总缓解率（ORR）为94.5%，中位PFS未达到。预计18个月PFS率为88.6%（95%CI 79%-94%），预计18个月缓解持续时间（DOR）为84%，预计18个月OS率为95.1%（95％CI，88.4-97.9）。房颤发生率仅2.8%，因不良反应停药率为3.7%，安全性良好。

研究者评估PFS

2020ASH大会上，另一项评价不能耐受伊布替尼/阿卡替尼B细胞淋巴瘤患者使用泽布替尼160mg bid或320mg qd有效性与安全性的单臂、多中心2期研究BGB-3111-215（NCT04116437）正在进行，截至2020年6月1日，共入组17例不能耐受伊布替尼的CLL/SLL患者，中位年龄70岁，中位泽布替尼暴露时间3.02个月。既往发生的31个BTK抑制剂相关不能耐受的不良事件（AEs），30个（96.8%）未再发生，1例既往房颤AE由3级降至2级，持续事件由14天缩至3天。2例（11.8%）患者发生≥3级AEs，1例中性粒细胞减少，1例晕厥。无导致剂量调整或中断治疗AE发生。10例可评估疗效患者中，所有患者均获得疾病稳定以上缓解，60%患者服用泽布替尼后缓解深度加深。

NCCN、CSCO指南双重推荐，惠及更多淋巴瘤患者

基于泽布替尼良好的循证医学证据，2020CSCO指南将其纳入了初治、有治疗指征不适合移植CLL/SLL患者的II级专家推荐。对于染色体17p缺失[del(17p)]初治患者和复发性/难治性患者，泽布替尼同样被列入了指南的II级专家推荐^[6]；针对R/R MCL患者在CSCO指南中被列为I级专家推荐。

2020CSCO淋巴瘤诊疗指南对泽布替尼的推荐

2021 NCCN最新版指南中，除了保持原先对MCL患者治疗推荐外，在CLL/SLL治疗方案中将泽布替尼纳入其中，新增泽布替尼2A推荐。作为首个获得NCCN、CSCO指南双重推荐的国产BTK抑制剂，泽布替尼的治疗地位进一步提高，将为全球患者提供新的治疗选择。^[7]。

参考资料：

1.Constantine S.Tam,et al.Blood.2019 Sep 12;134(11):851–859.

2.Mato ASH 2016

3.Seymour,ICML 2017

4.Wei Xu,et al.2020 ASH Abstracts 2229.

5.Jennifer R.Brown,et al.2020ASH Abstracts 1306.

6.2020 CSCO淋巴瘤诊疗指南.人民卫生出版社.

7.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma（Version 2.2021）

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