郝思国教授：脐血移植治疗血液肿瘤疗效显著，未来前景广阔
近年来，恶性血液肿瘤发病率有增长的趋势，给人民群众的生命健康造成的了极大的威胁。为了战胜这些疾病，血液学科领域临床医生和科研专家们一直不断攻坚克难，在临床治疗上开展了诸多新技术、新方案。
近日，仁医界记者特地来到上海交大医学院附属新华医院采访血液科主任郝思国教授，从事血液学临床、教学和研究工作30多年以来，他不断学习、潜心钻研在国内较早地采用脐血干细胞移植治疗和肿瘤免疫疗法，成功救治了众多成人和儿童高危的恶性血液肿瘤患者。
郝思国
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
上海交通大学医学院附属新华医院 血液科主任
中华医学会上海血液学会副主任委员，上海市抗癌协会血液肿瘤分会副主任委员，中国老年医学学会血液学分会全国委员，中国妇幼保健协会脐带血应用委员会全国委员，上海市中西医结合学会血液学分会常委，中华干细胞库专家委员会委员，上海脐血库专家委员会委员，上海血液学研究所副所长，上海市免疫学会血液分会委员，美国癌症研究协会（AACR）常务会员。工作以来发表论文100余篇，其中SCI论文30余篇。主持国家自然科学基金面上项目四项。主持上海市科委，卫健委及上海申康医院发展中心研究项目各一项。
Q.我们了解到您在脐血干细胞移植治疗白血病上颇有建树，能否请您分享一些经验？
郝思国：新华医院血液科创立于上世纪70年代，造血干细胞移植是新华医院血液科临床治疗特色之一。异基因造血干细胞移植仍然是治愈恶性血液疾病的根本措施，但由于缺乏ＨＬＡ相合供体很多患者因未能及时移植而致疾病复发甚至死亡。
造血干细胞来源有三个部分，第一个是骨髓，骨髓贮存着人体大部分的造血干细胞；第二个是外周血，即骨髓之外的周围静脉血，目前临床造血干细胞移植治疗多采用外周血的造血干细胞；第三种是来自胎盘的脐带血，其中含有丰富的造血干／祖细胞，是一种新的造血干细胞供体来源。
1988年10月，Gluckman等在法国的巴黎圣路易医院对一位5岁的Fanconi贫血患儿进行HLA相合的同胞脐血移植获得成功，患者获得长期(36岁)的无病生存，由此拉开了脐带血移植临床应用的序幕。近年来，脐血移植已广泛地应用于儿童及成人恶性及非恶性血液病的治疗。对于缺乏HLA相合同胞供者的患者而言，非血缘脐血移植已成为安全可靠的allo-HSCT选择之一。
但是，由于脐血中的造血干细胞数量相对较少，无法满足高体重成人造血重建的需求，容易导致植入延迟及植入失败、移植后免疫重建延迟、感染及相关并发症风险大，移植后的支持治疗要求高，移植过程中输入红细胞及血小板的量相对较多。因此，单份脐血造血干细胞移植主要用来治疗儿童恶性血液病，在成人患者单份脐血移植最初阶段疗效并不十分乐观。
为克服单份脐血细胞数量不足这一缺陷，我们团队在应用单份脐血移植成功救治低体重成人急性白血病患者后，2014年在国内较早地应用双份脐血移植治疗高体重的成人急性白血病患者获得了成功，证明了脐血移植可应用于所有适合移植的恶性血液病患者，为那些缺乏同胞供者的患者带来了福音。
有位患者是2014年9月确诊为急性髓细胞白血病（ＡＭＬ－Ｍ２ｂ，ＡＭＬ１－ＥＴＯ融合基因阳性，Ｃ－ＫＩＴ Ｄ８１６Ｙ突变阳性，属高危患者）。但该患者未找到全相合同胞供体，在中华干细胞库也未找到合适的无关供体。因此，我们建议该患者接受脐血造血干细胞移植，考虑到患者体重达80公斤，在获得患者及家属同意后，很快在脐血库找到2份脐血，１份脐血和患者ＨＬＡ６／６相合，另１份脐血５／６相合。
移植当天，我们把两份脐血一起输入到患者体内，１个月后，他的外周血象基本恢复了正常，造血获得了重建，经检测，其中一份脐血的嵌合程度达到了100%，证明移植获得了成功。移植后患者未出现明显排异反应，未合并严重感染等并发症。到现在这名患者已经健康生存了6年多了。
Q.脐血干细胞移植相比其他移植方式有哪些优势特点？
郝思国：首先，脐血因为有胎盘屏障的保护作用，所以病毒污染的几率大大减少，移植后的并发症比较少；第二，脐血移植对供体无危害、来源丰富、采集方便，同时也避免在骨髓及外周血造血细胞采集过程中由于麻醉、感染及粒细胞集落刺激因子应用等伴随的风险；第三，因脐血可长期冷冻保存，寻找非血缘UCB查询至获得只需2~4周时间，较非血缘外周血移植或骨髓移植供者的整个查询和采集过程至少3~4月，且脐血为实物冻存，可随时取用，避免了骨髓和外周血造血干细胞捐献者在捐献过程中诸如，供者生病或悔捐等诸多不确定因素；第四，脐血移植后移植物抗宿主病(GVHD)发生率低且程度轻，因为脐血中T淋巴细胞数量较少且以表达CD45RA的初始型T细胞为主，而Breg淋巴细胞含量很高，脐血独特的免疫细胞的特点使UCBT后cGVHD发生率低，但移植物抗白血病效应并不减弱，CBT的GVL效应甚至优于BMT和PBSCT；第五，脐血的免疫原性较弱，HLA-II类抗原表达率低，几乎不产生抗体，能耐受非血缘HLA (A、B、DR)1～2/6个位点不合的移植，因此，90%以上的患者都能找到至少一份HLA4～6/6位点相合的脐血。
目前全世界范围内脐带血移植的治疗案例已经累计达到50000例以上。脐血移植在世界范围内的应用呈现逐年增加的趋势，在日本及欧美国家，脐带血移植在总体干细胞移植中占比很高，尤其是在日本高达百分之八十。而且，脐血除了治疗血液系统疾病以外，还可治疗包括免疫系统、遗传代谢性及先天性疾病在内的80多种疾病。今后，随着医学技术和治疗理念的发展，相信脐血的临床应用范围会越来越广。
Q.您曾经在国际骨髓瘤研讨会上报告了BCMA CAR-T（CT053）治疗难治/复发性多发性骨髓瘤的临床试验疗效和安全性数据。能否分享您在CAR-T细胞治疗上的经验？
郝思国：我们团队开展CAR-T临床研究比较早，2016年我们用CAR-T治疗了第一例淋巴瘤患者。这位患者当时才27岁，恶性淋巴瘤化疗了四个疗程后准备做移植，但是在移植之前肿瘤复发，且进展较快，右腋下肿块增长迅速并压迫腋下臂丛神经，整个右上肢肿胀，疼痛明显，胳膊也抬不起来，患者痛苦万分。各种治疗方案都用过了都不能缓解，患者处于绝望边缘。
CAR-T疗法当时在国内刚刚起步，我们当时抱着最后一个希望给她尝试，没想到结果令人惊喜。我们第一次先给患者回输小剂量CAR-T细胞，没想到第三天患者的肿瘤疼痛明显减轻，腋下肿块开始变得松软，三个星期之后肿块就消了一半，后来我们接着加大剂量进行了二次CAR-T治疗，之后我们在患者体内检测不到肿瘤细胞，验证了CAR-T疗法的确对于这种复发难治淋巴瘤的有效性。
2018年，我们又在上海成功开展了第一例CAR-T治疗多发性骨髓瘤的临床研究，后来我们联合浙江大学医学院附一医院、温州医科大学附属第一医院扩大临床研究，我们入组了24例既往治疗线数≥2的复发/难治性多发性骨髓瘤（rrMM）患者，在氟达拉滨/环磷酰胺治疗后接受1次单次CT053输注。截止2019年6月30日，24例受试者接受CT053 BCMA-CAR T细胞输注，中位随访时间为333天，总缓解率（ORR）为87.5%，完全缓解率（CR/sCR）为79.2%。在中位随访295天后，16名患者仍处于CR/非常好的部分缓解状态，这一结果也在2019年的国际骨髓瘤工作组会议上进行了交流，得到与会专家的肯定。
近几年来，CAR-T在一些复发难治的血液肿瘤上展现了良好的临床效能和安全性，挽救很多走投无路、在生死线上挣扎的患者。在临床实践中，我们总结首先患者在接受CAR-T治疗前要降低患者肿瘤负荷，肿瘤负荷过高容易发生严重的CRS；另外，要根据患者的情况确定合适的剂量，回输合适的CAR-T细胞数量才能发挥良好的抗肿瘤作用；此外，30%~50%患者在接受CAR-T治疗后半年内可能出现复发的情况。除了换新的CAR-T靶点再次治疗，我们也可以桥接造血干细胞移植以进一步清除体内残留的肿瘤细胞而减少复发，这两种治疗方法如何组合、桥接、合理应用，可能需要将来更多更深入的相关研究。最近我们也在联合几家医院，一同申请发起随机对照临床研究。
Q.您比较关注和看好哪些前沿的血液肿瘤治疗方向？
郝思国：这几年血液学科发展迅速、日新月异，很多新技术和新药物层出不穷。虽然我们科人员不多、临床医疗工作繁重，但我们也非常重视临床研究和基础科研相结合以提高整体医疗及科研水平，主要以造血干细胞移植以及恶性血液病免疫治疗为科室未来主攻方向。
目前，针对NK/T细胞淋巴瘤、复发/难治性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病等临床疑难血液疾病，我们开展了联合化疗、精准放疗、CAR-T细胞治疗、脐带血移植等临床探索性研究，在基础科研上，我们也承担了多项国家级、省部级研究项目。
近年来，针对血液系统恶性疾病的免疫治疗从基础研究到临床应用的发展十分迅速，我在加拿大三年博士后研究主要也是这个方向。尽管化疗以及干细胞移植的发展使患者的预后有所改善，但患者依旧面临复发风险，而免疫治疗是一种有效的辅助治疗手段。免疫治疗不能取代化疗，但是病人放疗、化疗之后体内有残留的肿瘤细胞，可以再用免疫疗法清除，减少病人复发率。例如现在针对白血病细胞表面抗原的单抗及偶联药物的单抗、双特异性抗体尤其是双特异性T细胞衔接器单抗（BiTE）、嵌合抗原受体T细胞、免疫检查点抑制剂、基于树突细胞和外泌体疫苗等新型疗法都在逐渐应用到临床。
Q.从医多年，您有哪些心得体会？
郝思国：作为医生，我觉得最主要有一颗善良而担当的心。在治疗过程中，医生跟患者、家属都是同一战壕的战友，都在承受着巨大压力的同时一路过关斩将。而血液肿瘤的治疗过程艰辛而漫长，化疗、配型、移植、抗感染、抗排异，免疫系统重建……只有层层通关者才能赢回生命。因此需要医生有担当、有魄力、不怕困难想方设法去解决问题、跨过每一道关坎。
最近我们有一个患者在异基因干细胞移植后出现了膀胱出血，膀胱里淤积了大量的凝血块，堵住了尿道内口，排尿严重困难，导尿管也无济于事，病情十分危急。这种情况我们第一次碰到，因为患者血小板极低，手术出血的风险极高。患者还有重度贫血，如果全麻风险也很高。怎么办？俗话说“人不能被尿逼死啊”。这时候就需要我们医生敢于担当，在与国内同行专家讨论后，我们联合泌尿外科、介入科、麻醉科和输血科进行了多学科研究讨论，一起制定了多学科手术方案，虽然这是我们医院首次实施这类手术，但整个过程做得非常顺利，最终成功地把患者膀胱内的血块清除，把患者从死亡线上拉回。
从另一个方面来说，我们临床医生也要不断学习，不断提高对疾病的认识和临床技能。这是医学发展和医疗临床特殊性决定的，人们对于疾病的认识总是有局限的，医学还存在很多未知领域。医生必须不断学习更先进医学知识和技术，掌握战胜疾病的各种武器，合理应用在不同患者的治疗上，才能为患者争取更多治疗希望和更好的治疗效果。
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