林忠主任：聚焦分子生物学，精准化、个体化是肺癌未来治疗趋势

据国家癌症中心2019年全国最新癌症报告：恶性肿瘤（癌症）已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。

近十多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。其中，肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤（肺癌是男性发病率最高的肿瘤，女性发病率第二高的肿瘤），在癌症患者总数中占比20.03%，已连续十余年位居我国恶性肿瘤发病首位。然而，很多肺癌患者确诊时已进入晚期阶段，不能进行手术根治。近年来，除了传统的化疗以外，靶向治疗、免疫治疗等新疗法的出现，给肺癌患者带来更多选择的机会。

近日，仁医界记者特地采访了中山大学附属第五医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任林忠，请他介绍当前肺癌的临床治疗和临床研究新进展。

专家介绍

林忠 

中山大学附属第五医院

肿瘤中心胸部肿瘤科主任、主任医师，岭南名医

国家药物临床研究基地肺癌药物专业负责人

肺结节肺癌MDT首席专家

珠海市医师协会肿瘤学会主任委员，珠海市抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员，广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委，广东省药学会乳腺癌药物治疗专业委员会常委，广东省中西医结合肿瘤专业委员会常委，广东省医学会肿瘤内科专业委员会常委，广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委，广东省抗癌协会大肠癌专业委员会常委。     擅长肺癌、乳腺癌、食管癌及纵隔肿瘤等恶性肿瘤的诊断及治疗。尤其善于根据手术和活检肺癌组织基因检测结果进行精准化疗和靶向治疗，根据病理类型及PD1，TMB等检测结果综合分析并进行精准的免疫治疗。对肺癌脑转移和骨转移的综合治疗有课题进行专项研究。善于乳腺癌术后以及复发耐药的化疗和内分泌治疗。擅长中西医结合调理康复期病人。主持和参与多种靶向、免疫治疗等药物临床试验工作，包括PD1和PDL1在肺癌的国际多中心临床试验研究工作。所参与的药物研究目前在临床广泛使用。参与了多项省部级科研课题研究，获省科委科研成果。

我国肺癌的发病率和治疗现状如何？

林忠主任：去年，国家癌症中心曾发布一项最新数据，2015年我国肺癌新发78.7万例，死亡63.1万例；我国新发肺癌病例占恶性肿瘤发病人数的20.03%，占恶性肿瘤死亡总数的26.99%。2014年我国肺癌发病率为57.13／10万，男性为74.31／10万，女性为39.08／10万。我国肺癌发病率在44岁以前的人群中处于较低水平，自45岁以后快速上升，80～84岁组达到峰值（400.47／10万），其后有所下降。另外，肺癌还是我国男性、女性中死亡率最高的恶性肿瘤。我国肺癌死亡率在44岁以前的人群中处于较低水平，自45岁以后快速上升，80～84岁组达到峰值（415.98／10万），其后有所下降。肺癌死亡率为45.80／10万，男性为61.10／10万，女性为29.71／10万。近年来，肺癌的发病率还在逐年递增，并呈现出年轻化趋势。

肺癌根据病理类型，肺癌通常可分为非小细胞肺癌NSCLC（约占85%）和小细胞肺癌SCLC（约占15%），而非小细胞肺癌又分为肺鳞癌、肺腺癌、大细胞肺癌等。其中肺腺癌在女性群体发病率较高且持续增长，男性则以肺鳞癌为主，目前有所减少，而男性小细胞肺癌病例逐年增多。

早期肺癌通过手术治疗，治愈率可达90%以上。遗憾的是，早期肺癌患者症状常较轻微，甚至可无任何不适，约70%肺癌患者就诊时已是晚期，晚期患者整体预后不容乐观。传统的化疗方案是治疗晚期肺癌的主要手段，但疗效不佳，单用传统化疗治疗的晚期肺癌患者5年生存率仅有5%-10%。

可喜的是，近年来随着分子靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，肺癌的治疗理念在不断发生变化，患者的生存也得到了很大改善。根据keynote001研究显示：晚期初治肺癌患者的5年生存率已达23.2%。医生根据患者的病理类型、分子遗传学特征和机体状态制定个体化的治疗策略，以期达到最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。

晚期肺癌的治疗主要有哪些方法？

林忠主任：在临床上，肺癌按病情严重程度可分为I期、II期、III期、IV期肺癌。

I期和II期肺癌都属于早期发现的肺癌，手术后5年生存率较高。

III期肺癌的阶段，癌细胞出现扩散但仍局限在胸腔内，未出现远处转移。因此III期肺癌也被称为局部晚期肺癌，其可再细分为ⅢA、IIIB和IIIC期肺癌。IIIA期可分为肿瘤大淋巴结侵犯不多（T3-4/N0-1）型和肿瘤不大淋巴结侵犯较多（T1-2/N2）型。IIIB期变成了T1-2N3和T3-4N2两大类，而 IIIC期则只有T3-4N3一类。同时，III期肺癌又分为可手术切除和不可手术切除两大类，对于可手术切除的患者，外科医生会根据患者的个体化情况采取新辅助治疗，可争取进行根治性手术，从而实现长期生存。而III期不可手术切除的肺癌采用传统单纯的放化疗效果不佳，患者2年的生存率在40%以下。

随着医学的进步，III期肺癌患者的临床治疗手段不断丰富，例如在放化后的巩固治疗时使用免疫药物可使III期肺癌的生存得到长足的提升。这种新模式是在传统放化疗的局部强攻基础上，再加上能解除肿瘤免疫耐受药物进行巩固治疗，如PD-L1一种重要的免疫抑制分子，表达PD1肿瘤细胞可促进淋巴结中抗原特异性T细胞的凋亡，抑制调节性T细胞（抗炎，抑制性T细胞）的细胞凋亡。从而抑制机体的免疫系统，逃避机体免疫系统的杀伤，又称为“肿瘤逃逸”。PD-1抑制剂是阻断PD-1的一类新药，可解除表达PD1肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制，激活免疫系统以攻击肿瘤，通过药物之间的协同增效作用来做到长期抑制肿瘤不复发。

IV期肺癌阶段，癌细胞向胸腔之外的远端扩散，失去了最佳手术治疗时机，目前5年生存率可以提高到20%以上。治疗方案取决于癌症扩散的位置，肿瘤的数量和整体健康状况。如果患者身体状况良好，可采用放化疗、靶向治疗、免疫疗法等综合治疗方法可以帮助延长寿命，提高生活质量。

您认为肺癌治疗未来将朝哪些方向发展？

林忠主任：临床上，肺癌可以分成十几种不同的亚型，每一种亚型有不同的治疗策略。即便是同一种亚型，也可能因耐药再分型，需要找到可以进行针对性治疗的靶点。因此，随着科技的进步、医学的发展，肺癌的分型诊断越来越精准，治疗逐渐趋向于精准化、个体化。

以往，对于晚期肺癌患者或者复发风险患者，我们最早使用化疗药物，但化疗药物遵循“一级动力学”杀伤效应，即一定浓度的化疗药物只能杀死一定比例而非一定数目的肿瘤细胞，且对正常细胞组织也有毒副作用。因此传统化疗虽可有效杀伤肿瘤细胞，但不可避免的损伤正常组织细胞，造成严重的副作用的同时，往往难以达到根治的效果。有些高龄或体质较差患者更是无法耐受而被迫终止治疗。不仅如此，随着治疗进程的进展，有些肿瘤细胞会在几个疗程化疗后产生耐药现象。

后来，基于基因检测的靶向治疗在临床中应用广泛，通过不同的驱动基因使用相应的靶向药物，对肺癌细胞进行精确杀伤。我国肺癌患者存在驱动基因突变占比高达50%以上，有超过一半的患者可以接受靶向治疗。例如针对我国患者最常见的针对EGFR基因突变的三代靶向药（Gefitinib，Afatinib，Osimertinib），针对ALK融合突变阳性的三代靶向药（Crizotinib，Ceritinib，Lorlatinib）等。其中吉非替尼应用较为广泛,它是EGFR酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制肿瘤细胞的生长、促进其凋亡。对晚期NSCLC患者含铂方案治疗失败后的二线、三线治疗,其缓解率为30%，症状改善率达40%,中位生存时间增加6～7个月。但靶向治疗也存在诸多副作用（如间质性肺炎等），而且靶向药物随着治疗时间的延长也终将会耐药。

近年来，根据患者的免疫检查点表达进行亚组区分，越来越多的癌症患者通过免疫治疗药物获得了更长的生存期。例如对于基因检测阴性的非小细胞肺癌患者、驱动基因阳性靶向治疗失败后的患者、广泛期小细胞肺癌患者、Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌放化疗后的患者使用 PD-L1 免疫治疗展现出显著治疗效果。在2019 ASCO大会上有研究提出：在PD-L1单抗Durvalumab在局部晚期（III期）肺癌治疗中发现患者生存率显著提升，无进展生存期（PFS）达到17.2个月，是现有标准疗法的3倍。如果加上诱导治疗以及放化疗的时间，对于局部晚期肺癌患者的疾病控制可以达到22个月以上。整体接受治疗人群的5年生存率高达16%。使用标准剂量(3mg/Kg)的患者5年生存率更高达26%。对于PD-L1≥50%的患者，5年生存率更是高达43%。但免疫治疗并不是对所有的患者都有效果，免疫治疗如果没有找到正确的靶点或靶点丰度过低，疗效均不理想。

而肺癌的其他治疗方法包括中医药治疗、光动力学治疗、基因治疗、支持治疗等目前单用疗效均不理想，一般作为肺癌综合治疗的一部分。

因此，我认为建立在分子生物学研究基础上的个体化、精准化治疗是今后肺癌的治疗趋势，多学科综合治疗是永恒不变的主题。其中精准靶向和免疫治疗更是临床研究的热点。比如，肿瘤间质里面存在着不同亚群和不同异质性的间质细胞，它们对肿瘤的进展及免疫治疗的效果均会产生影响，因此间质细胞可作为精准治疗靶点，可能会产生意想不到的疗效。另外，突变新抗原缺失、JAK1/2和B2M基因突变、TIM/LAG3表达以及TEX表观遗传特征皆会导致免疫治疗获得性耐药产生，也可作为精准治疗靶点。未来我们需要在分子生物学继续深入研究，了解肺癌的分子发病机制，继续寻找肺癌诊断的生物标志和新的分子治疗靶点，研发更加有效更加多样化的的肿瘤治疗方法。

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