翟博教授：CAR-T治疗肝癌初显实力，未来联合治疗潜力更大
专家介绍
翟博
外科学博士，主任医师，教授
上海交通大学医学院附属仁济医院东院肿瘤介入科主任
兼任中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会副主任委员；中国研究型医院学会介入专业委员会副主任委员；国际肝胆胰协会中国分会微创介入治疗专业委员会副主任委员；亚太影像导引下肿瘤微创治疗协会理事；中国医师协会介入医师分会委员；中国医师协会介入医师分会肿瘤消融专业委员会副主任委员；中国临床肿瘤学会肿瘤消融专业委员副主任委员；上海抗癌协会常务理事兼肿瘤微创治疗委员会副主任委员；中国医师协会肿瘤消融治疗技术培训专家组副组长等。2006年在上海第二军医大学附属东方肝胆外科医院专职从事肝脏肿瘤射频消融和微波消融等微创治疗，2010年转业至上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科工作，2013年7月担纲成立肿瘤介入科。截止2019年12月，个人独立完成各类肝癌、肺癌、肾癌、肾上腺肿瘤、胰腺肿瘤、甲状腺、腹腔种植或转移瘤等良恶性肿瘤局部消融手术9000余例，粒子植入手术1000余例。《Cell Res》、《Clin Cancer Res》、《Sci Trans Med》等国内外杂志发表论文96篇，主编和副主编专著4部、参编专著3部。负责人承担国家自然科学基金委、国家科技部、上海科委等各类科研基金13项。获军队医疗成果三等奖和华夏医学奖三等奖各1项。第一完成人获国家实用新型专利3项。首先能否请您介绍一下这项临床研究的开展过程？
翟博教授：在中国，原发性肝癌的发病率和致死率分别占恶性肿瘤的第4位和第3位，每年新发病例约46.6万。早期肝癌5年存活率50-60%，但大多数患者确诊时已是中晚期，适合外科手术者仅占20-25%。30多年来，局部消融、肝动脉栓塞化疗等介入治疗为失去手术机会的肝癌患者带来了新的治愈可能，然而，再完美的外科手术和介入治疗也无法解决肝癌复发和转移问题。因此，必须坚持局部微创治疗联合高效低毒系统治疗的模式和策略。
2007年，索拉菲尼应用于肝细胞癌治疗，成为肝细胞癌系统治疗的里程碑。2017年纳武单抗获准治疗肝癌，开启了免疫治疗肝癌的新时代。然而，至少从目前来看无论单药还是二者联合，均无法达到肝癌患者的期望值。近几年，过继细胞免疫治疗成为肝癌等恶性肿瘤免疫治疗的研究重点和热点，尤其CAR-T细胞治疗被视为最有潜力的免疫治疗新途径。但是，截至目前，CAR-T细胞的临床研究大多集中在复发性难治性血液肿瘤领域，实体瘤研究还乏善可陈，原因主要包括难以筛选合适的靶向基因以及如何最大限度解决细胞输注可能带来的危重并发症。
就肝细胞癌而言，GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）无疑是最有潜力的CAR-T特异性基因。该基因是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70-80%的肝细胞肝癌（HCC）中表达。经过前期动物实验等周密准备，2015年我们仁济医院肿瘤介入科联合上海科济生物公司李宗海教授团队，在全球率先开展了以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期HCC的探索性临床研究。
该研究前后治疗了13例GPC3表达阳性的晚期HCC患者，重点聚焦受试者的安全性评估。受试者均在环磷酰胺+氟达拉滨清淋预处理后接受自体CAR-T细胞输注，输注剂量范围7.0~92.5×108细胞，中位值9.6×108。结果，13例、12例和9例患者分别出现发热，淋巴细胞计数减少和细胞因子释放综合征（CRS）。其中8例患者CRS 1/2级，1名患者经历了5级CRS，没有患者出现3/4级神经毒性。在治疗有效性方面，13例患者中有2例获得部分缓解（PR），6个月、1年、3年生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（95%CI：48，615天）。
您认为这项研究给肝癌的临床实践带来哪些启示？
翟博教授：这项临床研究为CAR-T治疗实体瘤积累了宝贵经验，初步表明CAR-T细胞的确有可能给部分肝癌患者带来长期获益。
2015年5月我们开始肝细胞癌患者入组，初始研究发现接受CAR-T治疗后肿瘤不但没有缩小反而快速增大，这让我们一度非常沮丧，甚至想终止研究。直到1例肝细胞癌肺转移患者CRA-T治疗后发生显著免疫应答后，我们的信心才被重新点燃。该患者肺内7枚转移灶，输注细胞后两周复查，原来1.8cm的肿瘤竟然进展为3.4cm。两周后再复查，奇迹出现了，3.4cm的肿瘤竟然缩小到1.4cm，而且肿瘤质地也变的疏松, T细胞的杀伤效果开始显现。后来我们弄明白了，CAR-T细胞治疗后短期肿瘤快速进展可能与肿瘤内部以及周边微环境的非特异性炎性反应有关，短期内肿瘤直径增大并不意味着治疗的无效性。
我们获得的另一个启示是，与小分子靶向药物以及PD-1等免疫检查点抑制剂不同，CAR-T细胞治疗可能不仅攻击、杀灭已经成形的团块肿瘤细胞，更大的收益或许来自CRA-T细胞对于循环肿瘤细胞的强大杀伤。在我们的入组患者中，2例患者肝细胞癌伴下腔静脉癌栓。前期经过消融和放疗，影像学上肝肿瘤和癌栓已经完全坏死，也未见新的肝内外肿瘤产生，然而其甲胎蛋白一直居高不下。入组CAR-T临床试验后，患者的甲胎蛋白逐步下降，2-3个月后均降至正常范围。分别随访5年2个月以及4年8个月，两位患者均处无瘤生存状态。理论上，伴有血管癌栓患者1年内90%左右或将发生肝内外复发转移，但上述2例患者的治疗结局却颠覆了此前的试验预期。尽管2例临床数据还无法推断如此良好结局全拜CAR-T治疗所赐，但是，结合此前血液肿瘤CAR-T治疗的良好数据，我们推断CAR-T细胞解决的可能不仅是已经成形的肿瘤团块，最大限度杀灭、清除循环肿瘤细胞以及正在形成中的微小子灶或许才是2例患者无瘤生存的关键因素。当然，该推断还有待后期研究证实。
我们获得的第三个启示是，与靶向药物和PD-1抗体不同，肿瘤负荷特别大、全身状况和肝脏等重要脏器功能较差的患者不宜接受CAR-T 治疗。此类患者回输十亿级别的T细胞后相当于把一支强大的T细胞部队派到了战场上。体内肿瘤细胞越多，战斗就越激烈。肿瘤负荷较小的患者，CRA-T输注后可能仅仅是一场小小的战斗，而肿瘤负荷较大者则变成了一场战役。因此，尽管输注CAR-T细胞后大多数患者均不同程度发生CRS，但是严重的CRS仅仅发生于肿瘤负荷较重的患者，甚至一例患者付出了生命。该患者不仅肝内弥漫多发、个体肿瘤体积较大，而且肺内弥漫性转移。输注细胞后第二天即发生严重CRS,药物控制不力，转入ICU，终因多器官功能衰竭和终末期肝癌而于细胞治疗后第19天去世。
您认为如何解决CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战？
翟博教授：目前CAR-T细胞治疗实体瘤面临的最大挑战一是安全性，二是CAR-T细胞能否突破肿瘤微环境各种障碍、实现完美浸润、最大限度发挥功能。
另外，我们发现实体肿瘤的异质性也是影响CAR-T细胞治疗有效性的主要因素之一。对于肝癌患者来讲，不同的肝内肿瘤、同一肿瘤团块，其GPC-3基因表达的均一性和强弱程度存在显著差异，由此导致CAR-T细胞杀伤结局的迥然不同。CAR-T细胞治疗的特异性、靶向性和不易耐药性是其最大优势，但对于不表达或表达微弱肿瘤细胞的无能为力也是其固有的缺陷。基于此，不少学者探讨双CAR、多CAR、CAR上携带不同“武器”等策略治疗实体瘤，但至少目前还乏善可陈。
第三，与传统化疗、靶向以及免疫检查点抑制剂等药物治疗相似，CRA-T细胞治疗同样需要细胞计量学、细胞动力学等方面的精细研究。未来CAR-T细胞治疗究竟采取 “浓度依赖型”（大剂量短时间冲击）更为合理，还是采取“时间依赖型”（小剂量多次输注）更为科学，值得后期深入探讨。
总之，作为颇具应用前景但又面临诸多挑战的肿瘤免疫治疗手段，CAR-T细胞治疗还有很多的研究要做、很长的道路要走。
您认为未来肝癌治疗会朝着哪些方向发展？
翟博教授：肝癌，尤其肝细胞癌是我们国家的“特殊”瘤种，一代代的科学家和临床工作者为此付出了大量心血。令人欣慰的是，经过数十年孜孜不倦的努力，肝细胞癌已经初步建成了自己的独立治疗体系。小分子靶向药物、免疫疗法（包括免疫检查点抑制剂、过继细胞治疗以及肿瘤疫苗）、全身化疗、中医中药等系统治疗的不断完善和推陈出新，将最大限度抑制和减少肿瘤的复发转移，实现真正意义上的“肿瘤根治”。而以外科切除（包括肝移植）、介入治疗（尤其消融、血管栓塞化疗以及粒子植入）、精准放射治疗等为代表的局部治疗，则最大限度去除或杀灭现有肿瘤团块、维护肝脏体积及功能储备，为患者赢得长期生存或接受新的高效低毒系统治疗机会。没有一种疗法可以包打天下，CAR-T细胞治疗也是如此。
只有系统治疗与局部治疗有机联合，不唯某项单一治疗马首是瞻，个体化、综合化、理性化和微创化应用各种治疗技术，才能真正做到一切以患者为本，使肝癌患者长期高质量地生存。
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