刘宝瑞教授：新抗原疫苗——与癌争锋，未来可期！
随着人类生命科学的不断发展，科学家们揭示了免疫细胞杀死癌细胞的作用机制，并证实了免疫细胞在对抗癌症上具有无可比拟的先天优势。近年来，以过继性细胞免疫治疗（ACT）、免疫卡控点阻断剂、肿瘤疫苗代表的的肿瘤免疫治疗三大领域，受到研究者们的高度关注，研究成果颇多，并逐渐走入医学临床应用。
近日，仁医界记者采访了南京大学临床肿瘤研究所所长刘宝瑞教授，在他的带领下南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心近年来一直致力于建立精准个体化免疫治疗创新技术。最近，刘宝瑞教授团队研究的新纳米抗原疫苗的阶段性研究成果在美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国癌症协会年会（AACR）上均获得展示，这意味着拥有中国自主知识产权的高技术作为肿瘤免疫治疗新手段正式亮相国际舞台。
专家简介
刘宝瑞
主任医师、教授、博士生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院副院长，南京鼓楼医院江北国际医院院长，南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任，南京大学临床肿瘤研究所所长。
自1986年毕业于第四军医大学临床系至今，刘宝瑞教授从事肿瘤临床和科研工作已经30多年，带领团队率先开展了30余项国际前沿、国内领先的新技术，对胃癌等个体化药物治疗开展了长达20年的研究，研究成果获中华医学科技奖二等奖等奖项，促进了胃癌等常见肿瘤药物治疗疗效的提高。先后获得中国医师奖、全国医药卫生系统先进个人、江苏省有突出贡献中青年专家等荣誉，享受国务院政府特殊津贴。
Q.能否请介绍一下您和团队开展新抗原纳米疫苗研究的背景？
刘宝瑞教授：我们当时决定开展这项临床研究主要是基于我们对肿瘤免疫本质的认识，从长期的临床实践和研究中我们发现肿瘤主动性免疫治疗很有可能有效治愈肿瘤患者使其长期生存，而肿瘤疫苗就是主动性免疫的治疗手段之一。
关于肿瘤疫苗的研究上其实已经有一百年的历史了，人类在从来没有停止过采用疫苗治疗恶性肿瘤的探索。早在1893年，癌症免疫治疗之父William B. Coley就发现化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起肉瘤晚期患者的肿瘤消退。此后，肿瘤疫苗的发展经历了将近一个世纪的沉寂。1991年通过对肿瘤cDNA表达文库筛选的肿瘤特异性T细胞克隆，研究者发现了第一个人类肿瘤抗原：黑色素瘤相关抗原1（MAGE1），紧接着基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列肿瘤抗原的多肽疫苗开始投入临床。但由于人们缺乏对肿瘤抗原的认识不够深入，再加上受限于基因测序检测手段，多数肿瘤抗原疫苗临床试验疗效不显著。
最近五到十年，随着测序技术和生物信息学的发展，使得快速有效地对每位患者进行单独测序和新抗原筛选成为可能。新抗原在正常组织中不表达，而仅在肿瘤组织表达的抗原，包括致瘤病毒整合进基因组产生的抗原和突变蛋白产生的抗原。它不仅具有高特异性，而且因其未经胸腺阴性筛选还具有强免疫原性。由于病毒介导的肿瘤仅占所有瘤种的一小部分，所以突变来源的新抗原成为免疫治疗最理想的靶标，为新抗原疫苗临床应用奠定了基础。
2017年7月，美国和德国两个团队同时在《nature》杂志发表关于黑色素瘤的Ⅰ期临床研究证实了用新抗原研制的肿瘤疫苗可有效激活免疫系统，疗效显著。这一突破性的进展在学术界引起了极大的轰动，第一次临床证明了新抗原肿瘤疫苗的效果，能够唤醒了人体内自带的抗癌武器。
Q.目前您的团队在新抗原纳米疫苗研究上取得了哪些成果？
刘宝瑞教授：近年来，国际很多顶尖学术机构不断在研究，希望把新抗原肿瘤疫苗的科学研究向转化医学过渡，并且有些病例效果还真的不错。我们鼓楼医院肿瘤中心是江苏省最早的博士生培养单位，聚集了南京大学和南京医科大学最优秀的一群临床医生和研究人员。我们在临床实践当中，最无奈、最焦虑也正是当前肿瘤治疗手段的匮乏，所以我们了解到国外已经有这样前沿的技术之后，我们也很敏锐地感觉到这将会成为将来肿瘤治疗的一种常规手段。
近十来年，我们一直致力于肿瘤抗原疫苗的研究，期间不断攻克很多技术关卡，其中一个就是肿瘤疫苗载体的问题。截至目前，我们发现最令人满意的载药系统是纳米粒子。因为纳米粒子本身可模拟病原相关分子模式能被天然免疫细胞表面的模式识别受体识别的危险信号分子，从而增加负载的疫苗被摄取提呈的概率。因此，纳米粒子容易集中于淋巴结、脾脏等淋巴器官中；可同时负载多种不同药物，在同一时空发挥作用；具有药物缓释、控释功能，避免抗原被降解，延长所负载抗原的半衰期。
我们经过验证发现，与传统裸肽皮下免疫相比，将抗原肽与佐剂采用纳米粒子负载后再进行皮下接种，可将新抗原反应性T细胞的数量提高近30倍，有效抑制肿瘤生长。而且我们跟美国麻省理工学院的一个新抗原纳米疫苗研究团队做出来数据是类似的，也就是说我们原创性地设计了新抗原疫苗的纳米化，因此也申报了国家发明专利。
自2017年起，我们就开展了新抗原纳米疫苗延缓高风险胃癌复发的临床研究。在已经完成随访的25例患者中，仅一例患者在术后一年内复发，一年的DFS率为96%，明显高于历史对照组。该治疗毒副反应大多1-2级的注射部位局部皮肤反应，无3/4及不良副作用，安全性良好。免疫指标检测显示大多数患者都产生了抗原特异性的T淋巴细胞。该研究提示新抗原纳米疫苗可以延缓高危胃癌的复发，给更多的中国胃癌患者带来生存希望，创立了个体化免疫治疗新模式。
Q.您如何看待新抗原纳米疫苗的未来应用前景？
刘宝瑞教授：肿瘤疫苗是肿瘤治疗的前沿方式，国内外现在开展的多是探索性的临床研究，但是我们特别看好这个领域，它很有可能会给患者带来一个很好的补充治疗手段。目前我们除了进行个体化新抗原肽纳米疫苗延缓高危胃癌和肝癌术后复发的临床研究之外，还有针对晚期肿瘤标准治疗进展后进行新抗原个体化纳米疫苗联合PD-1抗体治疗，以期待联合免疫形式带来1+1>2的疗效。
如今，以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂近年来在恶性肿瘤治疗领域取得了令人瞩目的疗效，但仍有70%以上的病人无法获益。对于常规治疗方法失败的难治性实体瘤，我们中心把新抗原纳米疫苗与PD-1抗体和/或抗血管生成药物科学组合，通过个性化的新抗原肿瘤疫苗刺激病人的免疫系统产生免疫反应，可增强免疫抗肿瘤作用。目前我们这项研究已入组13名晚期转移性实体瘤患者，中期总结显示该治疗方案客观缓解率达53.8%，疾病控制率为为84.6%，疗效令人振奋，其中有一名晚期患者肿瘤全部消失，已将近1年无瘤生存。
有意思的是，在2019年和2020年美国ASCO会议上，国外有一个团队也报道了跟我们类似的研究结果。所以多方验证后，我们认为肿瘤疫苗这一治疗思路能让一部分病人获益。未来在应用上，我们要找到能够充分发挥它临床作用的优势患者人群，另外也要寻找与他进行优势互补的治疗组合。
如今，新抗原筛选技术的成熟开启了个体化疫苗的新时代。但疫苗治疗的发展不可避免地会遇到各种问题：新抗原负荷低、表位丢失、肿瘤免疫抑制微环境及难以诱导肿瘤特异性T细胞等。而肿瘤新抗原疫苗联合其他免疫治疗或传统疗法可有效规避单种疗法的缺陷，成为治疗实体瘤的有效方法。
因此，我们多年来在肿瘤原位疫苗的治疗思路和理念的推动下，建立了综合免疫治疗手段，实针对肿瘤的免疫全链条，包括抗原底层细胞、效应细胞、到进入肿瘤微环境、到对肿瘤细胞的抑制的全链条环节进行各种治疗手段的优化。可以预见，未来以免疫学为基本原理的肿瘤综合治疗是一个前沿方向。
Q.在肿瘤科临床多年，您有哪些深刻的感悟能否跟我们分享一下？
刘宝瑞教授：第一，医生要和患者及家属换位思考，医生的各种医疗决定要考虑到人性的一面，这是当医生的一个基本点。第二，我们给患者设计的治疗模式需要有一个长久的指导思路，因为肿瘤治疗是个长期的过程。第三，肿瘤临床医生需要在肿瘤治疗新技术上积极探索研究。尤其是品牌大学附属医院拥有得天独厚的人才资源，同时也了解临床未满足的患者需求和治疗困境，应该在提高治疗效果、优化治疗手段上多下功夫。我们鼓楼医院是江苏省三级甲等综合医院，唯一的国家肿瘤重点中心，每年都要承担了国家多项肿瘤学科科研项目，我们很多研究课题都是来自于我们查房的时候遇到的无奈和灵感。这也是临床医生做科研的一个独特优势，比较接地气，同时很快能转化到临床。
而关于医生专业培养和自我成长，我喜欢说一句话，医生应该是一个博学的人从事的职业。首先，医生要不断学习和精进，只有知识面宽广才能给病人设计良好的治疗方案。尤其是在肿瘤专科，因为肿瘤的治疗手段真的很庞杂，所以肿瘤专科医生要首先是一个学者，是一个知识领域宽广，同时保持知识和技能的不断更新迭代。第二，医生不能纸上谈兵，需要掌握足够多的肿瘤综合治疗手段，才能满足日益增长和日益复杂的临床治疗需求。第三，医生要坐得住“冷板凳”、耐得住寂寞，很多研究成果并不是一朝一夕就能获得，重大创新成果往往都是经长期积累和探索偶然得之。
虽然，近年来国内在肿瘤治疗研究领域取得了不少成绩，涌现了很多新技术、新药物，但是距离广大肿瘤患者所盼望的疗效好、可负担的治疗还有很长一段路要走。我们需要埋头苦干、锐意进取、大胆创新，以医学科技创新助力科技强国惠民。
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