齐军元教授：期待CAR-T细胞治疗纳入肿瘤一线治疗方案
近几年来，免疫细胞治疗成为全球临床研究的热点，国内开展CAR-T疗法的临床研究和临床试验项目多达数百项。前不久，CDE发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。
近日，仁医界记者特地采访了中国医学科学院血液学研究所血液病医院齐军元教授，请他分享CAR-T 细胞治疗恶性血液肿瘤的科研与临床经验以及对未来CAR-T临床应用前景的见解。
专家介绍
Q.能否请您介绍一下开展CAR-T临床研究的的情况？
齐医生：我们病房最早于2015年底，开始按照试验性治疗的方式，将CAR-T细胞用于没有任何其它治疗办法的血液肿瘤患者。所用抗CD19 CAR-T细胞是我们医院王建祥教授团队研发。第一例是位Ph阳性急性淋巴细胞白血病的患者，同基因造血干细胞移植后复发。经过前期的细胞制备，我们在2015年12月4日给患者回输了CAR-T细胞，21日患者体内的Bcr-Abl融合基因，就由CAR-T细胞治疗前的52.39%降到了0.74%。足见CAR-T细胞效果之显著、起效之迅速。
紧接着，我们又做了第二例。虽然这名患者跟之前的第一例患者同样属于Ph阳性急性淋巴白血病。但患者白血病细胞增殖太快，CAR-T细胞数量不足以消灭体内快速增长的瘤细胞，患者在CAR-T细胞治疗后不久就去世了。
CAR-T细胞治疗不仅起效快，近期疗效显著，部分患者远期疗效也令人满意。曾有弥漫大B细胞淋巴瘤的患者，在外院经过8个周期的联合化疗，并进行了自体造血干细胞移植，短短3个月即复发。复发后来我院接受了一次CAR-T细胞治疗，至今仍处于完全缓解状态，已达4年半，且其外周血内仍可检测到2~3%的CAR-T细胞。
最近几年，我们医院王建祥教授的团队还研发了其它靶点如CD33、CD123、BCMA的CAR-T细胞，以及双靶点抗CD19和CD22的CAR-T细胞，分别针对急性髓系白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、多发性骨髓瘤等。这些新靶点CAR-T已经或即将进入临床试验。
CAR-T细胞治疗是一种新的治疗手段。在治疗复发难治性血液肿瘤上，已经显示出卓越的疗效。安全性也令人满意，虽有一定的毒副反应，但是可控的。部分患者在接受CAR-T治疗后，疗效不能持久，需要后期不断改进完善。
Q.您在CAR-T临床研究中获得哪些心得体会？
齐医生：我们做下来安全性比较好，没有患者出现极为严重的并发症。这可能与我们的策略有一定关系。通常CAR-T治疗流程是在CAR-T输注前-6至-4天用FC方案抑制患者体内正常淋巴细胞功能。我们的策略是：影像、骨髓和其它一些血清学检测指标提示体内瘤负荷较高的患者，在采完患者外周血制备CAR-T细胞后的第二天，就给患者适当的联合化疗，达到降低瘤负荷的目的，减少患者发生严重的细胞因子释放综合征(CRS)及CRES的风险。我们可以把患者体内的瘤细胞和CAR-T细胞比作敌我双方的士兵，无论是瘤细胞还是CAR-T细胞的死伤，都会释放一些蛋白如细胞因子、核酸等代谢产物到微环境和外周血中，这些代谢产物是CAR-T细胞治疗不良反应的根源。所以我们需要在CAR-T细胞攻击瘤细胞这一正规战役前，就把作为敌方兵力的瘤细胞消灭到最大程度，以减少正规战役中的伤亡。
患者因为长期的放化疗，体内的T细胞功能和增殖能力会减弱。用患者自身的T细胞制备的CAR-T细胞，增殖能力和瘤细胞杀伤能力差，那么疗效也不会理想。考虑到这个问题，去年至今，广东万海细胞生物技术公司在我的帮助下，为4例B细胞肿瘤患者做了5例次的通用CAR-T细胞治疗。制备所用T细胞来自于正常人，没有受到放疗或者化疗的影响，增殖正常，功能完备。而且，通用CAR-T细胞制备比较灵活，可以多次使用也解决了自体CAR-T的一个局限，就是有的患者自身T细胞往往只够制备一次，之后再制备可能就会出现一些问题。当然，通用CAR-T的T细胞需要用基因编辑的方法进行处理或改造，然后再输到病人体内。不然，通用CAR-T细胞有可能会攻击病人的正常组织细胞，导致移植物抗宿主病(GvHD)的发生。GvHD是异体造血干细胞移植很常见的一个并发症。
Q.您如何看待CAR-T联合治疗的应用前景？
齐医生：虽然目前CAR-T细胞治疗具有很大的优势，但它不能完全代替其它治疗手段。恰恰相反，所有的治疗办法都各自有其价值和地位，只是随着时代的变迁此消彼长。这些治疗办法各有短长，是整体治疗策略的一个组成部分，彼此之间应当相互补充，没有谁会取代或被取代。比如多发性骨髓瘤的治疗包括蛋白酶体抑制剂、血管免疫调节剂、细胞毒性药物、抗CD38单克隆抗体、造血干细胞移植、免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞等。这些治疗手段只是一个应用顺序、时机的问题。
虽然CAR-T细胞生产制备需要很高的技术门槛。但相反的是在临床应用上门槛缺非常低，因此便于推广和在基层使用。这一点完全不同于造血干细胞移植。加上CAR-T细胞良好的疗效和安全性，将来CAR-T细胞治疗有望纳入到一线治疗方案中。当我看到了我们第一例患者的Bcr-Abl定量报告后，我就有了这种想法。我们应当尽可能把CAR-T细胞治疗的时间往前提，而不是像现在那样，作为复发难治患者的一个挽救性措施。这样的话，患者确诊后可以先进行化疗减轻瘤负荷。此时体内往往还能够监测到残存的瘤细胞，同时患者自身的T细胞增殖能力和功能都没受到太多细胞毒性药物的影响。这时候用患者自身T细胞制备出来的CAR-T细胞，有望在体内长期生存并增殖，不断发挥作用。如此一来，不仅能够清除诱导化疗后体内的残兵败将，还有可能长期遏制瘤细胞的再次兴风作浪，从而减少或避免了患者长期使用细胞毒性药物巩固、维持疗效，减少或避免了细胞毒性药物的短期及长期毒副作用。何乐而不为呢？
CAR-T细胞治疗不仅可以作为一种巩固、维持疗效的手段，也可以作为其它治疗措施比如造血干细胞的一种准备。比如患者经过诱导化疗，未能取得良好疗效，可以通过CAR-T细胞进一步清除瘤细胞，为造血干细胞移植创造条件。
Q.最近CDE新发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，您认为对临床研究工作者有哪些影响和意义？
齐医生：现在国内外开展免疫细胞治疗研究的机构和企业非常多，水平参差不齐，有些细胞免疫治疗有较高的安全性风险，研究者的临床经验和技能水平对及时发现和处理不良事件起关键作用。2016年5月1日“魏则西事件”后，监管层曾紧急叫停了细胞免疫治疗临床应用，并出台一系列政策规定加以重手整治，此前蓄势待发的细胞免疫治疗产业一夜入冬。
近几年，随着国家政策的扶持、技术准入门槛及行业管理规范的提升，国内细胞免疫治疗临床研究又进入一个发展加速期。而指导原则的发布使得免疫细胞研究应用以及临床试验就更加规范，更加符合伦理上的要求，更能保障受试者的安全和合法权益，同时也能降低或避免作为研究者的医生的风险。因此，我赞同将来免疫细胞治疗产品按照药品的标准进行监管和生产。如此一来，免疫细胞产品的均一性、质量等会更有保障。
Q.除了CAR-T之外，您还比较看好和关注哪些临床研究方向？
齐医生：我比较看好整个免疫治疗产品的临床研究和应用前景。以前肿瘤的治疗主要依靠手术、放疗和化疗。而免疫治疗是肿瘤治疗的一种全新式武器。给肿瘤治疗模式带来了革命性的变化。肿瘤的发生，在相当程度上是瘤细胞逃避机体免疫监视、杀伤的结果。而瘤细胞之所以能够逃避机体免疫监视，一方面是瘤细胞抑制了免疫细胞的激活，另一方面是机体免疫监视功能的相对或绝对减弱。针对前者，我们利用免疫检查点抑制剂(如PD-1/L1、TIM3、CD47等)，来阻断瘤细胞对免疫细胞激活的抑制，即使得免疫细胞能够被顺利激活。针对后者，我们可以通过增强机体免疫监视、杀伤能力的办法来治疗肿瘤，CD20和CD38单抗、双或多特异性单抗、以及CAR-T细胞等都直接或间接地增强机体的免疫监视和杀伤能力。
PD-1和CAR-T细胞可以看做是近年来方兴未艾的免疫治疗领域的两个代表性产品。现在的免疫治疗方法完全不同于以前的LAK细胞、CIK或DC-CIK等。尤其是CAR-T细胞，其肿瘤特异性很强。如果把杀伤性T细胞比作炸弹，CAR就好比炸弹上的精确制导仪。众所周知，CAR-T细胞是通过技术手段让T细胞表面长出CAR来。科学家不仅可以让T细胞表面长出CAR，还可以让其它具有杀伤清除能力的细胞表面长CAR，如NK细胞、单核巨噬细胞。相应地，我们把他们叫做CAR-NK或CAR-M细胞。表达CAR的细胞不仅可以用来治疗肿瘤，也可以用于多种非肿瘤性疾病。联合CD3单抗的双或多特异性单抗，如CD3-CD19双特异性单抗，输入体内后，也起到了类似CAR-T细胞的作用。因为这种抗体不仅可以把T细胞和瘤细胞拴到一起，抗CD3 scFv在体内可能起到刺激T细胞增殖的作用，类似于自身CAR-T细胞制备过程中用CD3单抗刺激T细胞增殖。因此，王建祥教授常常把这种双或多特异性单抗形象地称作“外挂CAR”。
总之，肿瘤始于免疫异常，有望终于免疫增强。正应了中国的一句老话：解铃还须系铃人！免疫疗法方兴未艾，蓬勃发展，前景广阔。疗效和应用特别值得患者、医生期待！
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