近年来，免疫细胞治疗研究在国内外如火如荼地开展，被认为是最先进的疗法之一。目前，免疫细胞治疗已经发展出嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、T细胞受体疗法（TCR-T）、肿瘤浸润T细胞疗法（TIL）、CIK细胞、DC疗法、DC-CIK疗法、LAK疗法、NK治疗等多个分支，其中CAR-T疗法是当下最受关注的临床研究热点。
7月底的上海骄阳似火、热浪袭人，仁医界记者来到海军军医大学附属长海医院采访了血液内科主任杨建民教授。作为国内最早开始接触CAR-T疗法的临床医生之一，杨建民教授对于CAR-T的临床研究和应用有着丰富的经验和深刻的见解。
专家简介
杨建民 教授
海军军医大学附属长海医院血液内科主任，博士研究生导师
兼任上海市医师协会血液内科医师分会会长、全军血液病学专科委员会副主委、中国康复医学会血液病分会副会长兼秘书长、中华医学会血液学分会移植学组委员、中华骨髓库干细胞移植专家组委员等。
长期以来一直从事血液病的临床和基础研究工作，擅长恶性淋巴瘤、急性白血病诊断和治疗。在造血干细胞移植及细胞免疫治疗恶性血液病方面积累了丰富的经验。在国内外学术期刊发表专业论文120余篇，受国家自然科学基金、国家863、973基金资助开展了恶性血液病免疫、基因治疗研究，承担上海市科委基金、国家自然基金各3项。曾先后荣获国家科技发明二等奖、军队科技成果二等奖、军队医疗成果一、二等奖、上海市科技成果一、二等奖。荣立三等功两次。
Q.能否请您介绍一下对CAR-T疗法的认识和研究过程？
杨建民教授：早在上世纪90年代末人们就已经开始研究CAR-T技术。1997年我去往美国做博士后研究，正好遇到这项技术，并着手做了一些前期研究工作。2012年，7岁的晚期急性淋巴细胞白血病患儿Emily接受CAR-T治疗并被成功治愈。2013年美国报道Emily事件后，引起了医学界的轰动。之后，CAR-T技术被评为十大突破性的科技成就之一。在此之后，很多投资人、生物制药企业以及医学专家纷纷开始研究这项技术，探寻CAR-T在各种肿瘤中应用的可能性。2013年之前，国内大部分医生和科学家都不了解CAR-T，仅仅做了一些基础性研究，尚未应用到临床。2013年，CAR-T疗法在中国才真正进入临床试验，但当时几乎处于无序状态，部分医院直接用于临床治疗。到2015年，免疫细胞疗法才被明令禁止临床应用，第三类医疗技术的临床应用从审批制改为备案制。长海医院血液科开展CAR-T细胞研究在国内相对较早，2015年我们得到了国家自然科学基金委员会的支持，有好的合作伙伴，技术相对成熟之后，我们率先把CAR-T细胞治疗用于晚期急性淋巴细胞白血病和晚期B细胞淋巴瘤患者。目前我们累计应用CAR-T疗法治疗60余例患者，首例异基因移植后复发的急淋患者应用CAR-T疗法治疗后至今生存时间已达5年余。近期我们还在与华道生物合作开展CD19 CAR-T治疗难治或复发的弥漫大B细胞淋巴瘤及急性B淋巴细胞白血病患者的I期临床试验。
Q. 目前影响CAR-T疗法安全性和有效性的因素主要有哪些？
杨建民教授：CAR-T是基因修饰T细胞的治疗方案，把患者的T淋巴细胞在体外通过生物技术改造，令其识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，然后把这些细胞在体外扩增到一定数量后输回给患者，达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。与NK、CIK、DC等细胞的生物免疫治疗相比，CAR-T细胞具有针对性很强的靶向治疗特性，能针对不同的肿瘤找到肿瘤表面特异性抗原，根据这个肿瘤表面抗原的特异性，把T细胞靶向到肿瘤细胞。如果能做到靶向特异性高的话，它的治疗效果是非常好的。因此，CAR-T不仅是免疫治疗技术，还属于基因治疗技术，因为它伴随着免疫作用的产生，前期是将外源的融合基因，通过基因转染转到自身的或第三方的淋巴细胞中成为免疫细胞，产生抗肿瘤作用，但同时也存在细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性的风险。当前的临床研究结果显示，目前大约75%的CAR-T细胞临床试验用于治疗白血病、淋巴瘤和其他血液系统肿瘤，但在不同类型肿瘤的治疗效果上存在较大差异。比如CAR-T对于难治复发的急性淋巴细胞白血病患者，CR率可能达到90%左右；对于弥漫大B淋巴瘤能达到60%左右，而对于其他难治性实体肿瘤治疗效果可能差一些。在CAR-T细胞制备方面，国内CAR-T制备技术和国外还存在一定差距，现在中国大部分公司制备的CAR-T细胞，其转染效率大约为在30%-50%，转染效率达到50%-60%就已经很不错了。而且患者前期接受过化疗和放疗的次数与时间也会影响转染效率，接受放、化疗的次数越多，对患者自身淋巴细胞的伤害越大，导致转染更困难。而美国NIH制备的CAR-T细胞，转染效率一般可达90%以上。为了解决这个问题，现在国内也有企业在研发通用型CAR-T，为CART细胞制备失败、自身T细胞功能欠佳的患者提供一个新的替代方法，但研发通用CAR-T要敲掉一些基因，技术难度比较大。还有需要注意的是，国内开展CAR-T细胞治疗研究的时间尚短，尤其是在基础研究方面与国外存在一定差距。很多国外知名肿瘤研究机构如宾夕法尼亚大学、安德森癌症中心等同时注重CAR-T细胞的基础和临床研究，使基础研究持续为临床研究提供支持，两方面均取得不错进展。目前国内研究更加侧重于临床研究。这就需要国家相关部门的支持和引导，企业积极投入，加强基础研究，才能把CAR-T细胞做得更好。
Q.您认为CAR-T在临床应用上还存在哪些挑战？
杨建民教授：CAR-T疗法不同于传统药品，它是活的药物，因此对产品质量、医疗技术的要求都非常高，要想在临床成功应用，需要制药企业和临床研究团队不断打磨，优化产品质量。在临床研究过程中，我们临床医生应该不断总结遇到的实际问题，跟药企以及基础研究科学家多交流，不断优化CAR-T的结构，让T细胞更强、疗效更好、CRS更可控。而临床医生在拿到新产品、新技术后也要多摸索积累应用经验，增强应用疗效。比如，我们发现有的患者在使用CAR-T治疗后，病情缓解时间仅能达到几个月到一两年，不久就会再次复发。这个时候我们就会重新制定治疗方案，换一个人源化高亲和力的靶点做第二次CAR-T，或者加一个靶点做双靶点CAR-T治疗，在不同复发状况下制定不同处理方法，因此面对不断变化和进展的肿瘤，我们的治疗方法也要随之改变和优化。另外，我认为CAR-T产品的未来如果应用到临床，它的定价也很重要。国外已上市的CAR-T产品的定价高达数百万元人民币，这是普通老百姓难以承受的。我国仍然是世界上最大的发展中国家，中国人均年可支配收入仅3万，还有6亿人平均每月收入仅1000元。作为临床医生，我们在为患者制定治疗方案时，都会考虑患者的经济状况，很多患者甚至都负担不起10-20万甚至几万元的前期治疗费用，在治疗晚期时更难以负担昂贵的CAR-T治疗费用。现在国内外有关CAR-T的临床试验多达800多项，少数药企和研究者对CAR-T的态度过于狂热。作为临床医生，我们认为CAR-T作为一个新的治疗药物或一种治疗手段值得好好研究，但目前需要夯实基础研究，稳定产品质量，未来上市时再把价格降下来，才能造福更多患者。
Q.当前血液肿瘤的治疗还存在哪些难点？您比较看好哪些研究方向？
杨建民教授：近几年来，随着医学水平的提升和新药物的出现，部分血液肿瘤治愈率有了显著提高，但是我们也知道很多小分子靶向药一个月需要花费三万、五万，而且患者需要长期用药不能停药，否则容易导致病情复发，这给患者及其家庭造成巨大经济负担；在治疗手段上，现在虽然有化疗、造血干细胞移植、靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等多种方法，但不是对每个患者都有效，某些治疗手段对于某些肿瘤某些亚型的治疗效果很好，但其他亚型的患者就达不到同等效果。在临床研究上，血液肿瘤领域近年来取得的临床科研成果越来越多。一方面是由于血液疾病的特殊性，做各种检测和研究比较方便，能观察到癌细胞的克隆演变过程，便于不断探索找到针对性治疗方案。另一方面，血液肿瘤类型多，具有恶性程度高、治疗复杂、预后较差等问题仍然突出，需要探索研究更多更有效的治疗方法。因此，我认为未来血液肿瘤的治疗和研究趋势应该是根据每一位患者具体状况制定个体化治疗方案，联合多种治疗手段进行综合治疗。就像王振义院士应用全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞性白血病，并与其他药物合用不断优化治疗方案，使这种十分凶险的白血病，从以往疗效差、死亡率高，5年生存率从10%~15%跃升至目前的97%，使之成为第一种可以通过内科治疗得到治愈的白血病。如今，全球肿瘤治疗新药物、新技术的研发态势如火如荼，各大企业和科学家们都在不断探索新疗法、新药物，希望给患者带来更多的治疗选择。作为临床医生，我们应该保持理性、审慎思考，以最合适的治疗方案帮助患者解决实实在在的问题。
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