常春康教授：MDS治疗正处于黎明前的黑暗，再往前一步就能看到曙光
近年来，随着中国人口老龄化的加剧，骨髓增生异常综合征（MDS）的发病率越来越高。MDS正在超过白血病和淋巴瘤的发病率，成为一个常见的恶性血液疾病。但由于MDS发病机制极其复杂、临床治疗手段有限，目前MDS的临床诊治仍极具挑战性。
近日，仁医界记者特地采访了上海市第六人民医院血液科主任、上海血研所副所长常春康教授，请他分享多年来在MDS的发病机制上的研究成果，以及在MDS临床治疗上卓有成效的宝贵经验。
常春康 教授
上海市第六人民医院血液科主任
上海血研所副所长，上海交通大学医学院教授，主任医师，博士生导师。上海市医学领军人才。中国老年血液学会副会长、MDS专委会主任委员、中国血液医师协会委员、中华血液学会红细胞学组委员、CACA MDS/MPN学组副组长、CSCO中国抗白血病联盟委员、中国罕见血液病工作组委员、医促会肿瘤内科分会委员、CACA上海抗癌协会理事、血液肿瘤副主任委员；上海市血液学会委员（实验学组副组长）；中华血液杂志通讯编委、中国实验血液学杂志编委、诊断学理论与实践编委，Oncotarget、Annal internal medicine、Biomed research international、Plos one、cell biology international、Archives of Medical Research、Hematology、Acta Hematol、Tumor biology、Annals of hematology审稿人。从事血液科临床工作20余年，擅长血液系统疑难杂症和重危病人诊治，尤其是骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、骨髓瘤、急性白血病、血液病铁过载的诊治。第一作者或通讯作者在国内外核心期刊发表论文150余篇，其中SCI论文40余篇（Nature communication、Blood、Pnas、Hematologica、BJH、Sci Rep等），总影响因子大于100分，总引用次数超过250次。参编著作8部。承担国家自然科学基金多项，作为主要参与人，获省部级、局级奖项3项。Q.能否请您介绍一下MDS在国内的发病情况和诊治情况?
常春康教授：骨髓增生异常综合征（MDS）是一组造血干细胞的克隆性疾病，以骨髓无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭为主要表现。MDS患者如果不及时治疗，将导致骨髓衰竭，出现感染、出血等并发症，甚至进展为急性髓细胞性白血病，严重影响患者的正常生活并危及生命。
MDS以往被认为是白血病前期，但现在看来并不全是，有一部分患者会进展为白血病，还有一部分患者则不会进展为白血病。通过研究，我们发现它是一个衰老型疾病，因为人体内的干细胞会随着年龄的增长而逐渐衰老和减少，容易出现血细胞不同程度的功能差、质量差、数量差。因此，86%以上的MDS患者年龄>60岁，上海曾经做过不完全的流调发现MDS人群发病率1.5/10万，实际上MDS发病率远超过白血病。
目前，MDS的诊断方法为：骨髓形态学、免疫组化、染色体核型分析、流式细胞术结合二代基因测序。按照危险程度，国际预后评分系统（IPSS）将MDS患者分成四组：低危组、中危1组、中危2组和高危组。
在治疗时，我们将前两组作为较低危组，后两组作为较高危组进行治疗考虑。高危组患者的生存期甚至比急性白血病还要短，只有五个月到十个月。低危组患者虽然能够活五年，但患者因为白细胞功能很差，稍不注意就会被感染需要输血救治。而且MDS患者长期输血会导致铁过载的出现，如果不进行适当的治疗，将导致严重的器官功能异常或死亡。
目前，较低危组公认的治疗方法主要分为三个层面：首先是造血支持治疗（包括输血、促红细胞生成素）；第二层，免疫抑制治疗（IST）、雷那度胺、去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）治疗等；第三层，去铁治疗。在较低危组的治疗中有很多新药出现，但目前机制并不完全清楚，包括luspatercept（TGFβ抑制剂)，以及很多的表观遗传学药物及靶向药物等。
对于MDS较高危组，去甲基化药物的应用是治疗的基石，对于相当一部分年纪大或者其他原因无法进行造血干细胞移植的患者来说，去甲基化药物可以明显延长患者的生存期，改善生命质量。造血干细胞移植是目前唯一可能治愈MDS的手段，由于新的表观遗传学药物的涌现，使移植前期的桥接、移植的预处理、移植后的复发等都产生了新的治疗方案。
Q.上海六院血液科在MDS的基础研究、规范诊断和分层治疗方面走在国内同行前列，能否分享一些相关经验？
常春康教授：我们六院血液科始建于上世纪70年代，是国内较早致力于MDS诊治和研究的科室。上世纪90年代引进了我国著名血液病专家浦权教授，应用国内首创骨髓塑胶病理包埋技术，使骨髓病理学诊断得到推广和应用。后来，李晓教授接任第二代学科带头人，开始对MDS建立规范化的临床研究、诊断和治疗平台。我是2016年开始担任血液科主任，这几年主要是带领团队继续在MDS的发病机制、临床诊治等方面进行研究应用。
经过几十年的发展，我们在骨髓病理诊断方面仍保持特色，同时在骨髓增生异常综合征（MDS）的基础研究，规范诊断和分层治疗方面做的比较好，成为我国MDS诊治国内同行较为认可的中心，已被权威的国际组织MDS基金会认证成为中国大陆第二家MDS优秀中心。如今，我们中心建立了一整套完备而成熟的MDS诊断及鉴别诊断、指导治疗，判断预后的实验室体系，包括良好的形态学、骨髓塑胶包埋活检、流式细胞免疫学检测技术，细胞遗传学及最新的二代基因测序经验及技术，保障MDS诊疗的规范化实施。
在MDS发病机制上，我们通过微环境、基因筛查以及其他新的手段，从克隆演进、微环境机制细胞的衰老、机制细胞的炎症反应、铁过载造成微环境异常等方面进行研究，已经可以解释部分MDS的发病机制。
对于低危组的MDS患者，我们现在有很多治疗方式，而且效果都很好。首先对于MDS低危组的分层要进行严格的筛选，这样有利于提高后期的治疗有效率和降低转癌率，我们已经在国内发文章和推广。在免疫调节剂治疗MDS上，存在有的分层治疗不科学的情况，我们用国产药免疫调节剂也能够让患者维持非常好的疗效和持续时间。此外，我们还建立了一个非常科学的铁过载评估平台，包括常规的血清铁蛋白、血清铁调素、肝脏T2*、心脏肝脏能谱CT、血浆不稳定铁等一系列国内先进的铁过载诊断及疗效评价体系及丰富的铁过载祛铁治疗经验。
从2009年开始，我们和天津血研所在国内开创性地用去甲基化药物治疗高危组MDS。因为DNA甲基化异常是（MDS）最常见的表观遗传学改变。抑制DNA异常甲基化可以改善部分MDS患者的病情，延长其生存，改善其生存质量。我们中心目前已积累了丰富的高危MDS患者治疗经验，我们在国内开启了去甲基化药物治疗伴TP53基因突变高危MDS研究先河，并在BJH上发布相关报道，同期美国类似的研究结果在NEJM发表。
Q.六院血液科今年正式启用了造血干细胞移植层流病房，您曾往美国血液肿瘤中心进修学习造血干细胞移植技术，对于高危MDS的移植您有哪些看法？
常春康教授：对于高危组MDS患者，异基因造血干细胞移植是目前唯一能根治MDS的方法，造血干细胞来源包括同胞全相合供者、非血缘供者和单倍型相合血缘供者。我们中心之前在自体造血干细胞移植方面已积累了丰富的经验，目前我们正在开展异基因造血干细胞移植治疗MDS。
相对于白血病、淋巴瘤，国内在高危MDS的移植做的不是很深入和精细。首先，如何判断哪些患者需要移植必须依赖一个可靠的预后评分系统。迄今，国际上通用的各类预后评分都有不同程度的优势与局限。其次，正确选择移植时机，必须考虑到MDS危险评分和预期增加的寿命，以及治疗毒性和疾病控制之间的平衡；此外，MDS移植后的高发病率和高死亡率，以及MDS的强异质性等问题也亟待解决。
近几年，随着技术的成熟，新药联合优化，移植成功率大大提升，基于我们前期对MDS的疾病特征的深入研究，相信今后会做出我们的特色和优势。同时，移植技术的发展趋势也在变化，不像以前那样杀伤自身干细胞，而是通过免疫调节的方式，让移植物抗白血病反应增强而控制移植物抗宿主反应对患者的伤害，这一方向也值得研究。
Q.在临床研究领域多年，能否分享您的一些经验看法？
常春康教授：现在我们无论是治疗还是科研与国外先进技术的差距在缩短，某些地方我们已经开始领先。现在主要差距还存在国内原研新药研发上，我们国家医疗水平的提升需要从仿制药到原创药的方向发展。经历了这个过程，才能培养人才队伍，提高民族医药研发实力，让广大中国患者受益。
另外，还有很重要的一点，现在很多药企都在争分夺秒想让新药早点上市，所以临床试验阶段把病人入组标准制定得很苛刻，只挑好的病人去做，这样出来的数据好看。但真实世界不是这样的，临床试验就是验证药到底好不好，能对哪些患者的治疗有利。所以我认为，国家药监局批准药物上市的时候，也不能光看临床试验的数据，应该综合评估新药对临床治疗的好处和风险。
现在国内已上市的MDS药物虽然不多，但是我们后面的新药临床试验非常多。通过前期的探索，大家已经逐渐发现很多方向对治疗MDS有效。我们中心今后将继续聚焦MDS相关疾病的研究，希望能够给中国的MDS患者治疗带来一些原创性突破性的进展。目前我们在MDS骨髓微环境、TP53基因突变、铁过载剂量摸索、方案组建等方面的研究都是非常原创的。
我们希望把MDS的疾病谱以及相关基因突变的前后的顺序、克隆演进的过程描绘出来，针对这些基因靶点研发出更多治疗MDS的靶向药物、免疫调节的药物。所以，我认为现在我们正处于黎明前的黑暗时期，再往前走一步就能看到曙光。
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