ACC2023丨李妍团队：步随流水觅溪源--达格列净治疗HFpEF获益的血流动力学研究

陈蕊蕊 李妍

空军军医大学唐都医院

研究背景

射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fration, HFpEF）占所有心力衰竭的50%，但有效的治疗方法很少，多项药物临床试验均未能得出阳性结果，而许多能够改善射血分数降低型心衰患者生存的药物也未能在HFpEF患者中表现出优势；既往研究表明，钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂SGLT-2i达格列净和恩格列净能够降低心衰住院率、心血管事件死亡率并提高HFpEF患者生活质量，但机制尚不清楚。另一方面，HFpEF患者的基本病理生理特征是休息时和运动时左心充盈压力升高。据此，梅奥诊所的Borlaug等提出研究假设：达格列净治疗24周可能有利于降低HFpEF患者静息和运动时的左心充盈压力，并设计开展了本项单中心、双盲、随机对照试验。

研究结果

研究筛选了肺毛细血管楔压(PCWP)≥25mmHg，NYHA心功能2-3级的HFpEF患者，并排除了I型糖尿病、原发性心肌病、心包疾病、其他由非HFpEF引起的呼吸困难或心衰，最终纳入43名符合条件的受试者。随机分组后23例患者接受10mg达格列净治疗24周，20例患者接受安慰剂治疗。两组患者分别在基线和治疗24周时通过有创运动检查和血流动力学检测等方法评估达格列净的治疗效果。主要终点为静息状态和峰值运动量下肺毛细血管楔压（PCWP）；次要终点包括静息/运动时右室（RA）和肺动脉压力（PA）、直接测得的血容量、红细胞体积、血浆容量以及体重。安慰剂组最终16人完成试验，达格列净组最终21人完成试验（图1）。

图1. 研究流程图

两组的人口统计学和临床特征在基线时平衡良好（图2）。

图2. 基线信息表

安慰剂组基线时与治疗24周后静息与运动状态下PCWP均无明显改变（图3可见PCWP变化值中位数近似为0），而达格列净组患者治疗24周后PCWP相比基线时明显下降。达格列净组与安慰剂组静息状态下PCWP变化幅度之差为-3.5 mmHg（p=0.029），而运动状态下则达到-6.1mmHg（p=0.019，图3）。

图3. 安慰剂组与达格列净组治疗24周后PCWP较基线水平变化情况

在对右心房（RA）和肺动脉（PA）压力的影响方面，静息状态下达格列净组治疗24周后RA和PA压力降低幅度与安慰剂组相比均无显著统计学差异，但运动状态下，达格列净组RA和PA压力变化幅度显著高于安慰剂组，两组患者RA与PA压力变化幅度之差分别为-4.2mmHg（p=0.10）和-5.9mmHg（p=0.022，图4）。

图4. 安慰剂组与达格列净组治疗24周后右心房（RA）与肺动脉（PA）压力较基线水平变化情况

在次要终点方面，达格列净组治疗24周后体重和血浆容量变化幅度显著优于安慰剂组，两组间差值分别为-3.5kg（p=0.006）和-285ml（p=0.015，图5）。在进一步的相关性分析中，治疗24周后静息与运动状态下PCWP变化幅度均与24周体重变化幅度呈现中等强度相关性（图6）。

图5. 次要研究终点

图6.治疗24周后 PCWP变化幅度与体重变化幅度相关性分析

专家点评

陈蕊蕊博士：本研究探索了达格列净治疗HFpEF后患者血流动力学变化情况。研究发现使用达格列净治疗24周后，HFpEF患者静息和运动状态下PCWP均显著降低，改善了HFpEF的基本血液动力学异常状态。此外，达格列净也可以降低RA和PA压力以及患者体重和血浆容量，且体重变化与PCWP变化呈现相关性。这些研究提示HFpEF血流动力学变化的基础可能在于全身性的多器官功能紊乱，而达格列净作为SGLT-2i的代表性药物，其广谱、多能的代谢活性则与HFpEF的全身性、多因素性、多器官病理生理机制相适应。本研究的创新性在于尝试从临床病理生理学层面为达格列净治疗HFpEF的有效性作出解释，在研究终点的选择方面，也适应性地选择了普遍认可的血流动力学指标，研究结果则为接下来的机制研究打下了基础。主要局限性则在于其单中心设计及相对较小的样本量，人群代表性相对有限。

李妍教授：HFpEF作为心衰最常见的类型，同时也是人们对其认识最为不足的类型。在临床管理中，HFpEF的主要痛点在与诸多能够改善HFrEF患者临床结局的药物未能延长HFpEF患者的生存或降低其住院率，许多药物临床试验在本领域纷纷折戟，而SGLT-2i则是例外。PRESERVED-HF和DELIVER研究证实了以达格列净为代表的SGLT-2i能够改善患者的运动耐力和生活质量。本次ACC上报道的CAMEO-DAPA研究首次尝试从血流动力学角度解释SGLT-2i为患者带来获益的可能原因，并证实了其降低左心充盈压、右房压力及肺动脉压力的效果，也为后续进一步开展更为深入的机制研究指明了方向。

专家简介

李妍

空军军医大学唐都医院

心血管内科主任，主任医师，博士生导师。享受全军优秀人才岗位津贴，荣获空军高科技人才资助。全军心血管分会常委、中国医师协会心血管分会委员，中华医学会心血管分会青委，陕西省心血管分会常委。美国心脏学会fellow（FACC）、欧洲心脏学会fellow（FESC）、美国心血管造影及介入学会fellow（FSCAI）。长期从事结构性心脏病、复杂冠心病介入治疗，临床经验丰富。获得全球ADR技术带教导师、左心耳封堵术带教导师，TAVR独立术者称号。开展多项临床新技术，荣获中华医学会首届中青年菁英奖（临床技术创新类）。主持国科金面上课题5项，军队及省部级课题及各类课题10余项，国家支撑计划子课题1项。发表SCI及中文核心期刊论文102篇，最高影响因子14.739。荣获中华医学会医学科学技术奖一等奖、军队医疗成果一等奖。荣获陕西省科技创新团队、陕西省青年科技奖。荣立个人三等功1次，获陕西省三八红旗手称号。

陈蕊蕊

空军军医大学唐都医院

空军军医大学唐都医院心血管内科副主任医师，医学博士。长期从事冠心病的基础和临床研究。陕西省中西医结合学会第一届结构心脏病专业委员会委员，陕西省医师协会心血管病分会委员。空军军医大学唐都医院首批“引凤计划”引进高层次人才。唐都医院住院医师规范化培训责任导师。主持国家自然科学基金青年基金、陕西省杰青项目、唐都医院院创新基金等基金项目6项，发表SCI论文10余篇，参编专著1部。

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