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土地的馈赠 | 老梁说药

Original 2017-03-08 叁叁捌期 研发客

“状元红” 摄影｜梁贵柏

撰文 | 梁贵柏

gbliang55@hotmail.com

因为我在《新药研发的故事》里写了伊维菌素的故事，在2015年诺贝尔生理与医药学奖公布之后的几天，我收到了不少询问邮件和微信，都是问坎贝尔博士的。我很高兴地告诉大家坎贝尔博士不但是我在默沙东的老同事，也是我的威斯康星大学学长，挺自豪的。只有一位女士在电话里弱弱地追问了一句：“那么那个日本人是干什么的？”我说那位日本老先生就是一个“挖烂污泥的”，她惊讶地说挖烂污泥也能得诺贝尔奖啊！？我们都笑了。

虽然是句玩笑话，但是那个排在屠呦呦和坎贝尔之后，中国人很少提及的“诺奖第三者”大村智（Satoshi Omura）先生一辈子收集和研究土壤样品却是一点不假，他本人在题为“土地的馈赠”的领奖报告中就展示了他收集土壤样品时的照片。其实研究“烂污泥”而获得诺贝尔奖，大村智不是第一个，著名的链霉素发现人，1952年诺贝尔生理与医药学奖得主威克斯曼（Waksman）就是一个不折不扣的“土壤之人（Man of the Soil）”。

被忽略的新闻

就在青蒿素与伊维菌素的诺奖新闻在中国持续发酵升温的同时，另一则科学新闻却被圈子里很多人刷过去了。2015年1月7日，《自然》杂志发表了一篇题为“A new antibiotic kills pathogens withoutdetectable resistance”的通讯论文[文献1]，英国《电讯报》的标题新闻是“重大突破”（First new antibiotic in 30 years discoveredin major breakthrough），英国广播公司称其“改变了游戏规则”（Antibiotics: US discovery labelled 'game-changer' for medicine），美国《洛杉矶时报》认为它是战胜抗药性的“希望所在”（……the hope itrepresents for fighting antibiotic resistance）。

除去媒体炒作的成份，这里头有多少干货呢？这个新的抗生素是由美国东北大学的研究团队从缅因州的土壤里发现的，叫“Teixobactin”，如果一切顺利，该抗生素发明专利的拥有者NovoBiotic Pharmaceuticals应该在今年晚些时候开始临床试验。如果你认真地读一读原文就会发现，这个新型抗生素对革兰氏阴性细菌是无作用的，所以市场并不大，但是它对抗药性的结核菌有效，应该有一定的临床需求。因为还没有进行临床试验，Teixobactin最终能不能成药还两说呢。那么它的“重大突破”在哪里呢？

看不见的战线

在过去二十年中，随着新兴生物筛选技术的通量越来越高、成本越来越低和操作越来越便捷，我们对土壤的认识又有了长足的进步。目前的研究结果显示：1克土壤样品中可以含有多达10亿个细菌细胞，而菌种的多样性估计在4000至50000种之间。

尽管这个数目听起来高得惊人，但是就密度而言，大概相当于每1000平方米（32米x 32米）的地上有1头牛，没有到沙丁鱼罐头般的“拥挤”程度，但已经不宽敞了。做一个横向比较：目前上海市的人口密度是每平方公里3800人，大约每1000平方米是4个人，比土壤里的细菌要拥挤的多！

问题是这个微生物的世界没有法律和道德的约束，只有弱肉强食的丛林法则，于是乎为了生存而争夺资源的生死搏斗就在我们脚下的泥土里悄然无息而又永无休止地进行着，各种尖端的“化学武器”被不断地优化、更新和迭代，各物种之间保持着十分脆弱的动态平衡。

改变了游戏规则

尽管在很多人眼里，土壤微生物学早已不是前沿科学了，尽管它一而再、再而三地给人类带来意想不到的新发现。其实我们对土壤微生物的了解实在少得可怜，到目前为止，能在实验室里被培养和研究的土壤细菌物种大概不到1%！

是没人关心那剩下的99%吗？当然不是。这些年来，很多微生物学家们都为这事伤透了脑筋，到头来仍旧只能像以前一样零打碎敲，无从大规模下手。上面提到的美国东北大学的研究团队发明了一种叫“iChip（isolation-chip，分离芯片）”的方法，一下子就发现了25个新的抗生素，其中就包括被很多专家们看好的Teixobactin。分离芯片听上去非常高科技，其实也就是一块孔板，加上两层膜，成本不高，操作也相当方便。

如果我们迄今发现和开发的大多数抗生素仅来自土壤细菌中的1%，那么想象一下我们在剩下的99％中能发现多少，即使分离芯片只能培养其中的10%，它仍然会是一个比我们迄今为止大得多的来源，何况专家们的估计可能接近50%，难怪它“改变了游戏规则”。

问苍茫大地

这可不是一场普通的“游戏”。“后抗生素灾难（post-antibiotic apocalypse）”的说法已经提出十多年了，在很多人的脑子里也许已经淡漠了，但它也许正在悄悄地降临，而中国极其可能是这场“灾难游戏”的主战场之一。

2015年底，在另一篇没有多少国人注意的科学论文[文献2]中，中国华南农业大学的科研团队宣布从中国的细菌里发现了一种正在传播的基因，使它们能够抵抗现有的最强大的常常是作为“最后手段”的抗生素。中国人口众多而又密集，人畜之间的近距离接触相对频繁，长期以来使中国成为新的感染性疾病的滋生地。目前中国牲畜抗生素的用量（每头）是美国的三倍，占全国抗生素消耗总量的一半，而这恰恰是最容易诱发耐药基因的方式，最新发现的耐药基因据信就在中国的家猪中变异产生的。

我们中国制药人对这场渐渐逼近的“后抗生素灾难”应该有怎样的担当？随着iChip的发明和不断完善，在土壤这个看不见的战场里，还有大量新型的“化学武器”有待我们去发现、筛选和优化，中国的制药人应不甘于仍旧只作旁观者或后续部队。

2017年2月于上海

[文献1] L. L. Ling, et al. Nature, 2015. 517, 455-459.

[文献2] Y. J. Liu, et al. Lancet Infectious Diseases, 2015.16(2), 161-168.

责编 | 胡小洁

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com

梁贵柏

梁贵柏博士曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士勤于思考，善于表达，是《新药研发的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。

梁贵柏博士目前是独立咨询师，为客户提供项目可行性评估和临床前研发指导，欢迎业界读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。

研发客专栏作者

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