JAMA：他汀联合PCSK9抑制剂，对动脉斑块会产生怎样的影响？

容易破裂并导致不良心脏事件的冠状动脉斑块具有斑块负荷大、脂质含量高和纤维帽薄的特点。大量研究已经证实他汀类药物可以有效阻止冠状动脉粥样硬化的进展。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂也是近年来受关注很多的一类降脂药物。

据2019年发布的《血脂异常基层诊疗指南(2019年)》提供的数据，目前已知PCSK9抑制剂具有强大的降胆固醇作用，可降低LDL-C达50％～70％。

那么如果在他汀治疗中添加PCSK9抑制剂，对斑块负荷和成分会产生怎样的影响？第71届美国心脏病学会年度科学会议（ACC.22）上就公布了这样一项研究成果。

双盲设计的PACMAN-AMI研究针对因急性心肌梗死（AMI）接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，利用多模态冠脉内影像评估PCSK9抑制剂阿利西尤单抗（alirocumab）对冠状动脉粥样硬化的作用，从影像学角度提供了阿利西尤单抗在这类需强化降脂患者中对斑块形态、容积的影响。该研究结果同步刊载于《美国医学会杂志》（JAMA）。

‍截图来源：JAMA

PACMAN-AMI研究是一项双盲、安慰剂对照、随机临床试验，于2017年5月9日至2020年10月7日纳入300例急性心肌梗死行PCI的患者，随访至2021年10月13日。

入组患者在PCI后被随机分配至：每两周一次注射阿利西尤单抗组（150 mg，n=148）或安慰剂组（n=152），入组患者同时接受高强度他汀治疗（瑞舒伐他汀，20mg）。

在基线和52周时，连续对两个非梗死相关动脉行血管内超声（IVUS）、近红外光谱成像技术（NIRS）和光学相干断层扫描技术（OCT）检查。

研究主要终点为IVUS测量的动脉粥样硬化体积百分比的变化；两个次要终点为NIRS测量的4 mm内最大脂质核心负荷指数和OCT测量的最小纤维帽厚度的变化。

针对研究纳入的300例随机患者[平均年龄58.5岁；56例（18.7%）女性；平均低密度脂蛋白胆固醇水平为152.4 mg/dl]，对其中265例（88.3%）患者的537条血管中进行了连续成像。

主要结果

动脉粥样硬化体积百分比

52周时，阿利西尤单抗组动脉粥样硬化体积百分比平均变化为-2.13%；安慰剂组为-0.92% [组间差异 −1.21%（95%CI, −1.78%to −0.65%）, P<0.001]。 

4 mm内最大脂质核心负荷指数

阿利西尤单抗组4 mm内最大脂质核心负荷指数的平均变化为-79.42；安慰剂组为-37.60 [组间差异−41.24 （95%CI, −70.71 to −11.77）; P=0.006]。 

最小纤维帽厚度

阿利西尤单抗组最小纤维帽厚度的平均变化为62.67 μm；安慰剂组为33.19 μm [组间差异29.65 μm（95%CI, 11.75-47.55）; P=0.001]。

阿利西尤单抗组患者不良事件发生率为70.7%；安慰剂组为72.8%。

研究结论

在急性心肌梗死患者中，与安慰剂相比，在高强度他汀类药物治疗的基础上，每两周皮下注射一次阿利西尤单抗，52周后，非梗死相关动脉粥样斑块体积百分比的平均变化显著降低，非梗死相关动脉的冠状动脉斑块明显消退，但仍需要进一步的研究了解阿利西尤单抗是否能改善该类人群的临床结果。

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靶向PCSK9

PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDL受体结合并使其降解，从而减少LDL受体对血清LDL-C的清除。

PCSK9抑制剂是近年血脂领域的研究热点。通过抑制PCSK9，可阻止LDL受体降解，促进LDL-C的清除。

目前临床应用日渐广泛的PCSK9抑制剂（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）都属于单克隆抗体，以此抑制PCSK9活性，从而发挥强大的降胆固醇作用。

不仅如此，2017年结束的FOURIER研究以及次年公布的ODYSSEY-CV outcomes研究证实在他汀治疗基础上应用PCSK9抑制剂，具有更强大的降胆固醇疗效以及更为显著的降低ASCVD事件的作用，为其广泛临床应用奠定了坚持的基础。

目前除单抗类PCSK9抑制剂外，多项创新药物研究旨在通过影响PSCK9功能或表达，从而降低LDL-C水平。

在抑制PCSK9功能发挥方面，目前基于小分子药物、肽拟似物、类抗体药物（adnectin）甚至是疫苗的相关临床试验正在积极展开。

在干扰PCSK9表达方面，目前基于反义寡核苷酸药物（ASO）、小干扰核糖核酸（siRNA）疗法甚至是CRISPR基因编辑技术（目前研究中主要编辑的靶点为PCSK9和ANGPTL3）的相关临床试验也正在不断探索。

值得一提的是其中的小干扰核糖核酸（siRNA）——Inclisiran，因使用简便，一年只需注射两针；且降胆固醇作用强，一年打两针就可以使胆固醇降低50%以上而更受关注。

此前公布的两项3期临床研究（ORION系列研究）的结果证实：应用Inclisiran治疗可以使LDL-C降低50%以上。该药物降胆固醇效果可以与PCSK9抑制剂相媲美，并且一次注射用药其疗效可以持续半年，这一结果足以令人振奋。

对于具有动脉粥样硬化心血管疾病或具有相同风险因素的患者而言，每6个月1次皮下注射Inclisiran，不仅可降低患者LDL-C水平达50%，且患者非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯以及脂蛋白(a)的水平也可发生显著降低。

根据这些研究结果，目前欧洲和美国药品监管部门已经批准Inclisiran在高胆固醇血症以及混合型血脂异常特定类型的成人患者中的应用。

在中国，2021年7月中国首例Inclisiran注射在海南博鳌完成。

美中不足的是迄今为止尚没有关于该药的临床终点随机临床试验。

基于siRNA药物Inclisiran相对较长的持续作用时间以及相对便利的给药方式，目前围绕其在不同特征患者中的疗效探索也正在开展中。

EHJ重磅综述降脂新时代！

今年早些时候，《欧洲心脏杂志》（EHJ）发表重磅综述。论文指出，目前降脂治疗的药物发展与治疗理念正在经历巨大变革！

截图来源：European Heart Journal

作为血脂管理的基石，既往他汀类药物在动脉粥样硬化疾病的治疗一直发挥相当重要的作用。

而随着给药剂型、不同作用靶点的创新药物不断问世，未来心血管疾病患者的全程血脂管理有望更加便捷和高效！针对其他血脂异常通路治疗靶点的创新药物、创新疗法也将为更合理、更良好的控制动脉粥样硬化的发生和发展带来希望。

降脂治疗，未来可期！

相关阅读

参考文献：

1. 《血脂异常基层诊疗指南(2019年)》

2. Eugene Braunwald, How to live to 100 before developing clinical coronary artery disease: a suggestion, European Heart Journal, Volume 43, Issue 4, 21 January 2022, Pages 249–250.

3. Lale Tokgözoğlu, Peter Libby, The dawn of a new era of targeted lipid-lowering therapies, European Heart Journal, 2022;, ehab841.

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