君实生物技术全梳理

▎Armstrong

2020年7月15日，君实生物将正式在科创板上市，目前港股市值540亿港元。君实生物通过自主研发和合作引进建立了丰富的研发管线。

免疫检验点：PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT

君实生物特瑞普利单抗为首个上市的国产PD-1抗体，2019年销售额7.74亿元人民币。除PD-1外，君实生物还布局了PD-L1、CTLA-4、TIGIT等免疫检验点靶点。

君实生物同时布局的靶点还有自身免疫病的IL-17A、降脂的PCSK9。BTLA为老靶点，礼来曾尝试开发激动剂抗体治疗狼疮，Medarex等开发阻断剂抗体治疗癌症，但未开发成功。君实生物重新探索BTLA抗体用于治疗黑色素瘤、肺癌等多种实体瘤。

IL-21融合蛋白：Anwita引进

JS014为IL-21融合蛋白，由Anwita Biosciences研发，结构形式为IL-21与抗白蛋白的纳米抗体（延长半衰期）融合。根据专利，某些实例中，同时融合了抗间皮素的纳米抗体或其他肿瘤抗原纳米抗体。

BLyS抗体：华鑫康源引进

葛兰素史克的BLyS抗体贝利木单抗（Belimumab）是FDA近50多年来批准的唯一一款狼疮新药，机制为抑制B细胞的增殖。君实生物的UBP1213为从华鑫康源引进的杂交瘤人源化BLyS抗体（发明人陈博、舒红兵），目前尚未申报临床。

国内荣昌生物的TACI-Fc融合蛋白泰它西普已经申报上市，2019年9月，泰它西普获得FDA批准直接进入2期临床。泰它西普可以同时阻断BLyS和APRIL通路。

Trop-2 ADC：多禧生物引进

2020年4月，Immunomedics靶向Trop-2的ADC新药Sacituzumab govitecan获得FDS批准，用于三线及以上治疗转移性三阴乳腺癌。

君实生物以3000万元首付款+2.4亿元里程碑金额获得多禧生物Trop-2 ADC药物的授权。此外，科伦的Trop-2 ADC药物SKB264于2019年8月获得FDA批准进入临床研究。

Insulin-PCSK9：志道生物引进

降脂胰岛素Insulin-PCSK9由志道生物研发。志道生物创始人张维曾在诺和诺德工作5年，在蛋白药物领域有丰富经验。Insulin-PCSK9相当于同时解决高血糖和高血脂两种代谢疾病。SGLT-2抑制剂可以改善降血糖、肾功能、心衰症状，GLP-1可以减重。对于糖尿病药物来说，兼顾改善心脏、肾脏等功能正成为一个重要卖点。

CD3双抗：Revitope引进

2020年7月14日，君实生物宣布与Revitope达成合作协议，利用后者的TEAC技术构建5个双特异性抗体。TEAC技术为一种独特的条件活化前抗体，TEAC由2个分子组成，每部分含一个肿瘤抗原抗体，同时含CD3抗体的一半。肿瘤微环境中，CD3半抗体的屏蔽蛋白被切掉，2个半抗体结合成完整的CD3抗体，募集和激活T细胞。

TEAC实际上是一个三特异性（2个TAA抗体和1个CD3抗体）的二组分抗体（1.5+1.5）。特异性活化与Cytomx的Probody前抗体技术类似。所区别的是，Probody基本限定uPA酶切位点，TEAC则在专利中给出多个酶切位点的实例（如FXa、MMP2等）。

下图为体外细胞试验中，切割后的TEAC才能激活T细胞，证明分子设计的可行性。

总结

君实生物与信达生物布局有类似之处，免疫检验点为开发重点，同时通过合作布局自身免疫病、糖尿病等多个治疗领域。与Revitope的合作，为君实生物首次布局双特异性抗体。切入点为极富特色的TEAC技术，TEAC实际为一种前抗体性质的CD3/TAA1/TAA2二组分、三特异性抗体，靶向2个肿瘤抗原，且仅在肿瘤微环境特异性活化。

Armstrong：技术全梳理系列文章会持续写下去，根据信息公开程度做不定期的更新。复宏汉霖、天境生物、康宁杰瑞、齐鲁制药、科伦药业、石药集团、乐普生物、中山康方、再鼎医药、睿智系、天广实、荣昌生物、百奥赛图/祐和医药、金斯瑞等可能是后续文章中涉及到的生物制药企业。

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