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神经源性肺水肿
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摘要：
目的:神经源性肺水肿是一种认识和诊断率不足的肺脏损害。这种损害使得急性神经源性疾病变得复杂，且不能用心血管或者肺部疾病去解释。本综述的目的，在于就神经源性肺水肿的病理生理、流行病学、临床特征、结局的影响、治疗以及器官捐献的注意事项方面做一个简要的概述。
资料来源：数据搜索和相关的医学文献回顾。
研究选择：选择的研究包括涉及神经源性肺水肿的以英语发表的论文。应用的检索词为神经源性/肺水肿或者肺水肿/实验性神经源性肺水肿，捐赠者脑死亡，供体肺损伤。
资料提取：两名作者对被选的研究进行回顾分析，资料的提取基于关于与此研究的相关性的作者共识。
资料合成：现存的证据有组织的被处理：（1）病理生理；（2）流行病学及不同神经源性疾病的关系；（3）临床表现；（4）结局的影响；（5）治疗；（6）脑死亡后的器官捐献的影响。
结论：神经源性肺水肿作为一种急性神经源性疾病的并发症而存在，可能与其它病因所致的急性肺损伤相似。在患者中识别神经源性肺水肿是很重要的，因为它能够影响疾病的临床过程、预后以及治疗策略。
关键词：实验性神经源性肺水肿；神经源性；肺水肿
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早期NPE的描述追溯到头部枪伤的受害者，在损伤后迅速发展为严重的肺水肿。随后，神经源性肺水肿在不同的神经源性疾病中被描述，包括蛛网膜下腔出血(SAH）, 颅内血肿（ICH），创伤性脑外伤，中风，急性脑水肿,癫痫和癫痫持续状态，脑膜炎，硬膜下出血，颈髓损伤，脑血栓，脑气体栓塞，药物过量，多发性硬化，和动静脉畸形。
以下几种理论可用于解释NPE（神经源性肺水肿）的进一步发展: 如血流动力学理论，及与血流动力学变化无关的肺通透性增加理论。血流动力学理论的基础是循环中的儿茶酚胺突然增加，导致体循环及肺循环血管收缩。此时的血管收缩及高血压使血容量从体循环转移至肺循环，增加了肺循环血容量，同时，肺循环的血液更易流向相对低压的血管，导致肺血管内静水压增加，最终使肺毛细血管出现压力性通透性受损。已有研究证实，血管内压力增高可以使肺毛细血管受损，有关NPE的动物实验中也确实可以看到肺血管内压力的升高。在那项最大的关于NPE病人及其肺部体液的分析性研究中发现，NPE发生的根本机制是静水压的变化。因此，或者是一过性左心衰，或者是神经性因素导致的肺血管收缩，均是人类NPE发展的可能机制。在不同的研究中都可以发现，NPE时肺动脉楔压升高，这同样支持左室舒张期压力增高是NPE发生的机制之一。
然而，肺毛细血管通透性的增加也见于体循环压力正常但颅内压升高的情况，提示神经调节机制在NPE发生中的作用。对SAH合并肺水肿病人的氧合研究提示，使氧合异常的主要原因既不是心衰，也不是液体过多导致的静水压增高，而更可能是另一种导致通气血流比例失调的机制：即 ICP升高时，大量拟交感物质释放，直接损伤肺脏。也有人提出另一种机制（可能同时存在）：即脑损伤释放的细胞因子增加了肺毛细血管的通透性。
NPE是怎样从脑内启动的？在许多NPE相关的神经系统疾病中，NPE的启动都是从ICP的突然增高开始，然后出现全脑血流(CBF)降低或NPE启动区的局部缺血。NPE启动区主要位于下丘脑和延髓(41)，启动后会导致交感神经系统的过度激活，进而出现儿茶酚胺类物质的大量突然释放。NPE可能涉及的神经通路包括延髓尾段，后极区，孤束核。这些区域涉及延髓与下丘脑之间的交感神经连接，并且是中枢神经系统对心肺功能控制的整合部位。一个启动区的激活会导致肺血管压力的增加，肺血管的收缩，血管充血，毛细血管内皮的静水压性损伤，进而使富含蛋白的液体向血管外滤出增加，进入肺泡腔，甚至导致肺泡内出血。在大量交感活性物质释放的时候，肺血管压力的增加主要由于体循环的血管收缩，血容量转移至肺循环所致。拟交感物质剧增也可以直接损伤心肌，进而改变心肺血流动力学，导致肺水肿。
有一些动物研究或临床研究支持上述这些理论。脑损伤的大鼠肺静脉括约肌收缩增加，进而导致肺毛细血管压力增加，肺血流减少，肺间质蛋白性水肿，最终发展为NPE。
大部分关于神经源性肺水肿（NPE）的数据来源于实验或人蛛网膜下腔出血（SAH），在文献报道中，神经源性肺水肿和肺水肿的发病率存在高度变异，在一个关于致死性脑动脉瘤蛛网膜下腔出血研究中，出现明显临床症状肺水肿的发生率是31%，尸解显示肺水肿发生率为78%。在一个关于蛛网膜下腔出血（SAH）的回顾性研究中，肺损伤发生率（定义为PaO2/FiO2<300）为27%。一个关于蛛网膜下腔出血（SAH）的研究提示20%的病人存在暴发性神经源性肺水肿，20%存在肺炎，40%存在早期氧合困难，表现为住院时PaO2/FiO2比值的下降。在另外一个研究中，80%的SAH病人发现在第一周中存在氧合损伤，还有大部分病人（>90%）在急诊室表现出氧合异常。一个686例头部损伤或自发性中枢神经系统出血的死亡患者中显示肺水肿发生率大约在75%，在脑死亡器官捐献者中，报道的肺水肿发生率是13-18%，大部分可能表现为神经源性肺水肿（NPE），这与报道的神经原性肺水肿（NPE）的总体发病率一致。
一个研究定义暴发型NPE为低氧血症合并肺泡-动脉氧分压差>100、胸片上广泛的肺水肿，同时保持心输出量>4.0L/min，缺少心电图缺血改变，从入院到发现肺泡-动脉氧分压差增加为止液体净平衡在+0.5L或更少。考虑使用心输出量作为心功能的标记以及肺泡-动脉氧分压差梯度作为低氧血症严重度标记存在局限性，这个定义可以将NPE从心源性肺水肿、其他隐匿性肺水肿或肺炎区分出来。然而，NPE经常同时伴随神经源性心功能障碍，因此心源性水肿和神经源性水肿有可能重叠，并且决定病人整体的临床状态。
心源性肺水肿不仅是最主要的鉴别诊断，而且也有可以与NPE同时发生。在中枢神经系统病人中，吸入性肺炎也比较常见，应该考虑鉴别。其他急性呼吸衰竭的常见原因如输血相关性肺损伤、spesis也需要排除，此外，在机械通气患者中，气道阻塞性水肿，呼吸机相关性肺炎，呼吸机相关肺损伤也需要被考虑和排除。
一般情况下，据说NPE的死亡率是比较高的，有些条件下下可超过50%，甚至暴发式NPE其死亡率可在60%-100%之间。据报道，暴发式NPE病情进展迅速而致命。如最近的一例报道，一名34岁女性，自发性小脑出血，随即发生NPE，虽然采取了积极的支持措施，但最终因严重的低氧血症而未能幸存。然而，死亡率可能与原发的神经疾病相关，而与呼吸衰竭无关，因此，对死亡率的确切影响还是未知的。
支持治疗主要焦点基于容量管理，包括血管活性药物、利尿剂以及液体复苏。而挑战在于，适当的容量对脑复苏可能是必要的，但是对于NPE的管理，可能有效容量的限制是必要的。应用血管活性药物可避免血流动力学不稳定，以及随即出现的器官灌注不足、代谢性酸中毒、迅速进展的炎症反应等情况。实时肺部超声可检测到B线，为床旁准确非侵入性评估呼吸衰竭患者的有效手段。肺部超声可以对肺水进行量化及监测，并指导重症监护医生进行容量管理。另一个工具，就是最近推出的经肺热稀释技术也可以帮助重症监护医生进行容量管理。这一技术基于经中心静脉弹丸式注射冷盐水，然后测量血温的变化，建立热稀释曲线，计算如心脏指数、血管外肺水指数等血流动力学参数，帮助重症监护医生更好的区别，是静水压增高的NPE，还是因为渗透性增加而造成的NPE，从而更好地管理NPE患者。
通气策略（另一个重要的支持治疗方式），其方案的目标是既进行保护性肺通气又避免低氧血症及高碳酸血症。鉴于大脑损伤和急性肺损伤对于二氧化碳控制目标的不同，达到（既进行保护性肺通气又避免低氧血症及高碳酸血症）目标是一件非常困难的事情。PaCO2 在CBF的调节中起到了主要的作用，PaCO2的紊乱已经被发现可以导致较差的脑损伤的病人的治疗效果。相反的，作为推荐的ARDS治疗的标准方式的小潮气量通气（LTVV）往往要求允许性高碳酸血症，然而，对于NPE而言，LTVV的作用仍然未被确认。遵循推荐把二氧化碳分压维持在(35–40mmHg)可能是最常用的办法。过度通气，把PaCO2维持在32–34mmHg可以作为一个暂时的手段去改善ICP，而不被作为一个持久的干预措施来推荐。
最佳的氧合，即，避免缺氧（PaO2<60 mm Hg或者氧合< 90%)往往通过足够的吸入氧浓度和使用合适的PEEP就可以达到。尽管PEEP的增加不仅明确的影响肺的氧合，而且可以影响脑组织的氧分压，但是人们对于高PEEP的担忧在于它能够增加ICP和通过诱导血管舒张和降低平均动脉压（MAP）影响脑组织的灌注。然而，已有关于增加PEEP（最高至15cmH2O）且不影响CPP的数个研究的报道。此外，维持PEEP低于病人的ICP，和通过容量治疗或应用血管活性药物的治疗保持MAP在正常的水平能够抵消PEEP对ICP和CPP的影响。
更具体的治疗方式仅仅出现在个案和系列病例报导及实验性研究中。α-肾上腺素阻滞剂和IV酚妥拉明能够有效的改善高血浆儿茶酚胺水平的ICH和NPE患者的临床状况。另外一个研究探索了酚妥拉明在捐献肺的脑死亡大鼠的治疗中的应用，发现使用酚妥拉明可以获得较好的血流动力学控制并可以避免对肺的静水力学损伤，但是不能避免渗透性的非静水力学增加。其它一些研究也发现酚妥拉明仅部分的保护肺免受NPE的损伤，并发现在交感风暴中释放出的调节因子，例如神经肽Y在增加肺的渗透性方面起到了重要作用。β干扰素被报道在实验性的SAH中能够显著的降低肺部炎症，也因此可能成为一个避免SAH介导肺损伤的药物。最近，亮蓝G，一种选择性的嘌呤-7受体拮抗剂，被报导应用在了SAH相关的NPE大鼠模型中，它减弱了肺的炎症反应并避免了肺-血屏障的破坏，因此其可能对NPE具有潜在的治疗作用。
然而，已有数个关于PEEP 的增加，甚至高达15cmH2O对脑灌注压没有影响的研究被报道。而且，维持低于颅内压的PEEP水平，以及无论是通过容量或血管活性药物维持平均动脉压在正常水平，可能可以抵消PEEP对颅内压及脑灌注压的影响。
更多特殊治疗已经在系列个案报道和实验性的研究中得以描述。已有报道称，对颅内出血合并神经源性肺水肿，且已记录具有高血浆儿茶酚胺水平的患者，静脉注射α-肾上腺素能阻滞剂酚妥拉明，可以有效改善临床症状。另有研究调查了酚妥拉明在脑死亡大鼠供体肺的治疗作用，发现酚妥拉明具有良好的血液动力学控制，而且可以预防静水力学对肺的损伤，但不能完全预防渗透性非静水力学的增加。其他研究也发现，酚妥拉明只有部分保护神经源性肺水肿的肺，暗示在交感兴奋期有其它介质的释放，如神经肽Y，可能增加肺通透性。据报道，在实验性蛛网膜下腔出血后使用干扰素-β能显著降低肺部炎症，因此，可能可以有效预防蛛网膜下腔出血介导的肺损伤 。近来，亮蓝G，一种选择性P2X嘌呤受体7拮抗剂，已被报道在蛛网膜下腔出血相关的神经源性肺水肿大鼠模型中使用。它能减少肺部炎症，并且阻止肺-血屏障的破坏，因而对于神经源性肺水肿可能具有潜在治疗作用。
糖皮质激素在一定神经系统疾病中具有一定的作用（例如脑肿瘤和多发性硬化症），但是对于其他疾病（比如创伤性颅脑损伤）是无益甚至有害的。因此，类固醇激素的使用应仅基于个体化考虑。在发生神经源性肺水肿的脑死亡器官捐献患者中，吸入性一氧化氮和体外膜肺治疗的使用已经被大量描述，下面将会讨论。
脑死亡器官捐献患者的常见生理紊乱，肺水肿的患病率约在13%~18% 之间。神经源性肺水肿可导致严重缺氧，并且威胁潜在器官捐献者的器官保存 。发生神经源性肺水肿的捐献患者，同样存在因机械通气导致的误吸、感染和损伤的风险。基于以上原因，提示器官应尽可能早地修复，以避免进一步损伤。
脑死亡伴神经源性肺水肿的器官捐赠者保护性通气策略与ARDS患者的通气管理相似。其复张的重点是把潮气量限制在4-8ml/kg理想体重，平台压低于30cmH2O，应用5cmH2OPEEP以保护肺单位。再次复张很重要，尤其是气管内吸引或进行呼吸暂停试验后，根据需要可增加 PEEP。
伴有高血压及低血压的血流动力学不稳定常发生在重型颅脑损伤的过程中，会对肺功能产生不利影响。正如动物模型所示，高血压危象可引起肺泡膜毛细血管破裂。大量的交感神经放电也会使供体肺的血流动力学受损，导致肺移植术后的缺血再灌注损伤增加 。另一方面，神经源性低血压也可以显著增强炎症反应，因而应该被纠正。
动物实验已证实糖皮质激素可以改善神经源性肺水肿。一项回顾性的临床研究也显示，对供体进行糖皮质激素治疗可促进肺功能恢复。
一氧化氮（ NO）气体吸入是一种改善肺灌注的策略，它无创，简便，能够快速实施。NO可以在不影响体循环血压的前提下优先扩张肺血管，减少肺血管阻力，增强低氧性肺血管收缩，并改善氧合及通气-灌注匹配。有两个病例报告描述了NO在脑死亡器官捐赠者中的应用。在一位ICU脑死亡患者的管理中，吸入NO超过18小时后其神经源性肺水肿所致的低氧得到改善，并在停止NO吸入后开始了麻醉以摘取器官。最近，另一个病例报告也描述了一位已经进入手术室准备摘取器官的脑死亡器官捐赠者吸入NO气体的成功体验。其PEEP水平及平台压高达所建议的最大值，令人担忧的是，若压力进一步升高，会使ICP及中心静脉压升高，静脉灌注及心输出量减少，并引起呼吸机相关性肺损伤。麻醉过程中捐赠者吸入了20ppm NO，并成功地使其氧合在20分钟内得到显著改善。
还有一些其他策略能够改善肺灌注，包括ECMO的使用，ECMO能够克服头部枪击伤死亡的供体移植后严重的神经源性肺水肿。原来的观点认为，体外肺灌注对于移植来说是不合适的，但目前成功的应用于伴有神经原性肺水肿的供体肺补救，减少术后机械通气时间，缩短住院时间。
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