当心力衰竭遇上慢性阻塞性肺疾病，如何优化β受体阻滞剂治疗？

引用: 何旭瑜, 吴泽佳, 黎励文. 当心力衰竭遇上慢性阻塞性肺疾病，如何优化β受体阻滞剂治疗？[J] . 中华心血管病杂志,2020,48 (04): 344-348.

摘要

心血管疾病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球医疗界两大主要健康问题，而共患病则进一步增加了二者的严重程度和病死率。我国心血管病防治工作在取得初步成效的同时，又面临着新的挑战。

我国有大量的高血压、冠心病、糖尿病患者，加之人口老龄化问题日益严重，使得我国心力衰竭（心衰）危险人群数量众多。目前，我国心衰患病率估计已达1.3%，至少有1 000万例心衰患者，已经成为全球心衰患者人数最多的国家之一。在心衰患者中，COPD的发病率和患病率较高。吸烟是二者共同的危险因素，同时二者还具有共同的潜在危险因素，如衰老和低度全身性炎症等。

但在药物治疗方面，心衰和COPD却存在一定的冲突，如β2受体激动剂是COPD患者常用的一种支气管解痉药物，但对心血管系统却有一定的不良影响；另一方面，尽管心衰患者可从β受体阻滞剂治疗中获益，但临床上往往顾虑其对呼吸系统的不良影响而减少了在合并COPD患者中的合理使用。

该文就β受体阻滞剂在心衰合并COPD的患者中的应用作一论述。

心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，病死率和再住院率居高不下。发达国家心衰患病率为1.5%~2.0%，70岁以上人群患病率≥10%。

2003年的流行病学调查显示，我国35~74岁成人心衰患病率为0.9%。我国人口老龄化日益加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性非传染性疾病的发病呈上升趋势，加之医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，导致我国心衰患病率持续升高。China-HF研究显示，住院心衰患者的病死率为4.1%。

一、β受体阻滞剂概况

β受体至少分为3种亚型，即β₁、β₂、β₃受体。β₁受体位于心肌肌膜，激活时可增加心肌收缩的速度和力量（正性肌力作用）。β₂受体主要位于支气管和血管平滑肌，激活时可引起支气管扩张和血管扩张。β₃受体在心脏中的作用尚未完全阐明。

β受体阻滞剂目前有3代，第1代药物是非选择性的，并且均为β₁和β₂受体的阻滞剂，阻滞β₁受体会降低心率和心肌的传导性和收缩力，而阻滞β₂受体则会导致易患个体平滑肌收缩，引发支气管痉挛，此类药物包括普萘洛尔等。

第2代药物为选择性心脏β₁受体阻滞剂，低剂量时会阻断β₁受体，但在高剂量时也会阻断β₂受体，按β₁受体选择性由高到低依次为比索洛尔、美托洛尔及阿替洛尔等，这种药理学特性有利于将其应用于心衰合并慢性气道疾病的患者。

第3代药物可非选择性阻断β受体，同时阻断α受体，具有外周扩血管作用，减少了阻断β₂受体造成的血管收缩不良反应，此类药物包括卡维地洛、阿尔马尔、拉贝洛尔等。

二、β受体阻滞剂在心衰患者中的应用

心衰早期伴随交感神经兴奋性增强，目的在于维持平均动脉压和保障重要脏器血压灌注。

然而，心衰发生发展的基础是心室重塑，在初始的心肌损伤以后，有多种内源性神经内分泌和细胞因子激活，长期、慢性激活会促进心室重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，而后者又进一步激活神经内分泌细胞因子，形成恶性循环。业已证实交感神经系统持续兴奋可加重心肌缺血、细胞凋亡、细胞外基质纤维化，进一步损害心功能。

自20世纪90年代始，人们逐渐发现β受体阻滞剂可改善心衰患者心血管预后，其在心衰治疗领域中的地位随之提高。

β受体阻滞剂治疗慢性心衰的循证医学证据充分。目前已有超过20多项临床研究探讨了β受体阻滞剂在慢性心衰患者中的疗效，其中针对慢性心衰的经典研究包括MERIT-HF、CIBIS Ⅱ和COPERNICUS研究。

MERIT-HF是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，入组3 991例纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ级、左心室射血分数（LVEF）≤40%、且经过最佳标准治疗后稳定的慢性心衰患者。结果显示，与安慰剂组比较，美托洛尔组患者总死亡或全因住院风险低19%，总死亡或因心衰住院风险低31%，并可改善NYHA心功能分级。

CIBISⅡ是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入2 647例NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ、LVEF≤35%且接受利尿剂和血管紧张素受体阻滞剂标准治疗的心衰患者，入组患者分别接受比索洛尔和安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂比较，比索洛尔组患者全因死亡率（HR=0.66，95%CI 0.54~0.81，P<0.000 1）和猝死风险（HR=0.56，95%CI 0.39~0.80，P=0.001 1）均显著降低。

COPERNICUS是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入2 289例LVEF<25%、休息或轻微劳累后有症状（容量未超负荷）的心衰患者。结果显示，与安慰剂组比较，卡维地洛组患者心原性死亡率或住院率的综合风险低了27%，因心衰再住院率或死亡率的综合风险降低了31%，同时卡维地洛组患者住院时间明显缩短。

另外上述研究结果还是显示，使用β受体阻滞剂的患者总体停药比例较低，依从性高，这可能与患者症状改善明显有关。

三、β受体阻滞剂在心衰合并COPD患者中的应用

由于担心β受体阻滞剂引起支气管痉挛导致COPD恶化，临床上合并COPD的心衰患者往往β受体阻滞剂使用不足。

欧洲一项前瞻性大型注册研究观察了住院心衰患者和门诊慢性心衰患者的临床特征和1年临床结局，结果显示合并COPD的患者β受体阻滞剂使用比例低于不合并COPD的患者，而且这种差异在门诊患者中更为明显，而未使用β受体阻滞剂的主要原因是哮喘或支气管痉挛。

美国的OPTIMIZE-HF研究纳入了48 612例心衰患者（LVEF<40%和/或中重度心衰症状），发现心衰合并COPD的患者较少使用β受体阻滞剂，但在心衰合并与不合并COPD患者中β受体阻滞剂的停药率差异无统计学意义，提示COPD并不影响β受体阻滞剂的耐受性。

来自亚洲的心衰队列研究同样发现心衰合并COPD患者β受体阻滞剂使用率较低。

QUALIFY研究是全球性关于医生对HFrEF患者指南推荐药物使用的调查分析，结果显示未使用β受体阻滞剂的最常见原因是不耐受（36.3%）和缺乏适应证（35.3%），而不耐受和禁忌证的主要原因是哮喘、COPD恶化以及低血压和疲劳。

目前关于β受体阻滞剂在慢性心衰合并COPD患者中的应用，尽管部分研究提示β受体阻滞剂的使用并未引起慢性心衰合并COPD患者肺功能恶化。

Peters等回顾分析了1 067例心衰患者，其中11.2%伴有COPD，β受体阻滞剂并没有增加此类患者呼吸系统症状恶化导致的住院。

Bhatt等的队列研究结果显示，慢性心衰合并COPD患者使用β受体阻滞剂可显著降低总的呼吸系统事件。

Lainscak等在中、重度气流阻塞合并心衰的患者中观察到，比索洛尔和卡维地洛治疗均可改善患者肺功能，且比索洛尔在改善呼吸参数方面优于卡维地洛，OPTIMIZE-HF研究也观察到相似的结果。

值得注意的是，Hawkins等的前瞻性研究发现在心衰合并中、重度COPD患者中使用比索洛尔可导致肺功能降低。

Ekström等的前瞻性研究纳入了2 249例COPD患者，结果发现β受体阻滞剂可能与院外患有严重COPD和需氧疗的患者病死率升高相关。提示使用β受体阻滞剂不增加轻、中度COPD患者呼吸系统不良事件的风险，但对于存在严重或不稳定性气道疾病的患者其安全性缺乏证据支持。

对于合并重度COPD的患者，需要充分评估临床症状从而制定治疗方案，并在治疗过程中动态评估患者心肺功能的变化，进行个体化治疗。

四、目前相关指南对心衰合并COPD患者的治疗推荐

综上所述，当心衰遇上COPD，减少甚至停用β受体阻滞剂并不是必然的选择，要视具体情况而定。现有证据显示轻、中度COPD患者使用β受体阻滞剂是安全的，而高选择性β₁受体阻滞剂可能是更好的选择。但对于严重或不稳定的COPD患者β受体阻滞剂的安全性缺乏证据支持。

对于心衰合并COPD患者需要充分评估其临床情况制定治疗方案，并在治疗过程中动态评估患者气道症状和心功能的变化，合理优化选择、使用β受体阻滞剂。

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