NEJM：心肌炎 Myocarditis

心肌炎 Myocarditis

前言

心肌炎是指由各种感染性和非感染性原因引起的心肌炎症，如病毒、药物不良反应或毒素。心肌炎该如何进行诊断、风险分层和治疗？本文对此进行了汇总。

根据1995年世界卫生组织心肌病工作组的研究，心肌炎是一种心肌的炎症性疾病，根据组织学、免疫学、免疫组织化学标准进行诊断。自1987年引入Dallas标准以来，心内膜活检被认为是诊断的标准方法。然而，在过去的二十年里，随着新工具的引入，诊断工作发生了变化，主要是高灵敏度的肌钙蛋白和心脏磁共振成像（CMR）的出现；在常规的临床实践中，症状和体征、实验室检查和成像研究的结合往往足以确定诊断。

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流行病学

在Covid-19大流行之前，估计全球心肌炎的发病率为每年每10万人中有1至10例。20至40岁人群以及男性的风险最高。在35至39岁年龄组中，发病率为每10万名男性中6.1例，每10万名女性中4.4例，20至44岁年龄组中的发病率与此相似。核磁共振的使用增加使得美国心肌炎的报告发病率逐渐上升，从每10万人中9.5例上升到14.4例。

关于心肌炎的精确数据只在选定的临床环境中使用。例如，心力衰竭患者中心肌炎的发生率因年龄和地区而异，从0.5%到4.0%不等。在急诊科就诊的胸痛患者中，3%患者患有急性心肌炎和心包炎。在曾被诊断为急性心肌梗死且非冠状动脉阻塞的患者中，有三分之一的人根据心脏MRI做出心肌炎的诊断。在意大利东北部的前瞻性研究中，其发病率为12%。在接受免疫抑制剂治疗的晚期癌症患者中，发病率为1.14%。在Covid-19大流行期间，每1000名因Covid-19住院的患者中有2.4例明确或疑似心肌炎和4.1例明确、疑似或可能的心肌炎。最后，对Covid-19（mRNA）疫苗相关心肌炎的现有数据分析表明，在美国和以色列，总体发病率为每10万人中有0.3至5.0例。美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局最近估计，在美国和以色列，心肌炎的风险为每10万人中有0.3至5例。每10万名接种Covid-19疫苗的人心肌炎的发病率约为1例，其中年轻男性的风险更高。

病因

心肌炎可由多种感染性或非感染性原因引起，如病毒、免疫系统激活（自身免疫或免疫刺激），或接触毒素和药物，包括内源性生化化合物，如淀粉样变性和甲状腺毒症。病毒是感染性心肌炎最常见的原因。然而，在某些人群中，非病毒性病原体的感染（如细菌[白喉杆菌和鲍氏杆菌]和副产品[锥虫]）和链球菌自身免疫性风湿性心肌炎仍是主要原因。

由于日常工作中很少进行心内膜活检和病毒基因组检索，所以没有关于病毒性心肌炎实际发病率的数据。此外还须考虑到季节、地理和社会经济差异以及对疫苗接种的不同情况。病毒介导的心肌炎可由原发性心肌炎病毒引起，如腺病毒和肠病毒（如柯萨奇病毒）、嗜血管病毒（如PVB19）、嗜淋巴病毒（如细胞巨噬病毒、EB病毒和疱疹病毒6型[HHV-6]）、心脏毒性病毒（如丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒和流感病毒），以及可能的血管紧张素转换酶Ⅱ型心脏毒性病毒（在过去的30年里，流行病学上明显从传统的心肌病病毒转向PVB19和HHV-6。然而，由于PVB19和HHV-6也可以在正常的心脏或与其他疾病有关的情况下出现。

发病机制

目前病毒性心肌炎的病理生理学的理解主要来自对嗜心性病毒的小鼠研究的经验，概括为三个时间阶段：1、病毒跨膜进入心肌细胞，产生坏死、凋亡和激活的作用，随后自身免疫系统发挥作用（过程1至7天）；2、病毒复制激活免疫反应 (过程1至4周)；3、机体出现病毒清除或向扩张型心肌病演变（过程数月或数年）。另一种机制可能是在与SARS相关的心肌炎中发现的感染CoV-2和其他呼吸道病毒。

在Covid-19的流行下，导致心脏损伤的原因有很多种，除了内皮炎或心肌炎，还包括心肌梗死，也有因氧供需不匹配而导致的血管、心肌损伤、全身性炎症等等。此外还有多种药物与心肌炎有关，主要是抗精神病药物、细胞毒性药物、疫苗等。疫苗诱发的心肌炎是一种常见的心脑血管疾病。常常是嗜酸性粒细胞性心肌炎。最近研究认为，心肌炎是Covid-19 mRNA疫苗的罕见并发症。

遗传学在心肌炎中的作用已被证实，在高达16%的病例中检测到与心肌细胞结构和功能有关的基因中存在明显的有害变异。根据“two hit”假说，在暴露于感染性或毒性因素的患者中，遗传基质可能在表型结果中起关键作用。与遗传性心肌病有关的致病基因变体的患者很少出现心肌炎的临床和组织病理学特征，基因检测可以考虑用于所有家族性心肌炎，而不仅仅是家族性心肌病。肠道微生物最近被认为是心肌炎的一个潜在风险调节因素。

临床表现

根据器官受累的程度，心肌炎有多种临床表现（图1、2和3）。主要的临床表现是胸痛、急性或慢性心力衰竭急性加重、血流动力学不稳定（即暴发性心肌炎，伴有心源性休克和左心室功能严重受损），以及危及生命的心律失常或传导障碍（如持续性室性心律失常、高度房室传导阻滞以及猝死）。

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图 1. 一名18岁男子因胸痛和胃肠炎而出现梗塞样表现，但左心室射血分数（LVEF）保留。

入院时12导联心电图显示ST段抬高（图A）。心脏MRI扫描显示在正交短轴视图中出现晚期钆增强的非冠状动脉模式（图B）。四腔视图显示心肌水肿，T2映射上有中壁条纹（图C，圈出）。在图D中，很明显，与图C中的条纹相同的区域，钆延迟强化不符合冠状动脉分布特点（图D，圈出）。

A

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图 2. 一名48岁的男子因呼吸困难和低血压出现心源性休克，LVEF严重下降。

图A中，在重症监护室（ICU）获得的二维超声心动图（四腔）显示严重扩张的左心室、LVEF降低。

图B中，心内膜活检标本显示弥漫性淋巴细胞性心肌炎(苏木精-伊红)。用聚合酶链反应（PCR）和逆转录酶PCR分析进行的病毒基因组检索为阴性。

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图 3. 一位42岁的女性晕厥患者出现顽固性室性心律失常伴LVEF保留。

在重症监护室监测期间获得的心电图显示非持续性室性心动过速（图A）。N表示正常的QRS波段，S表示室上性早搏，V表示室性早搏。

心脏核磁共振成像：扫描显示T2图上没有心肌水肿的证据（短轴视图）（图B）。使用造影剂后的心脏MRI扫描显示心外膜和中膜出现非冠状动脉模式的钆强化延迟（短轴视图）（图C）。

心内膜活检标本（三色染色）中存在轻度局灶性替代型纤维化（蓝色）（图D）、间质水肿和稀少的炎症细胞（苏木精-伊红）（图E）。用CD3抗体进行免疫组化染色，发现存在CD3阳性的T淋巴细胞，这一发现与慢性活动性心肌炎相一致（图F）。

过去，心肌炎的诊断是基于心内膜活检，而心内膜活检主要针对中度或高度并发症风险的患者。现在我们可以进行无创诊断，从而使更多的临床疑似心肌炎患者得到确诊。尽管心律失常或传导障碍可能发生在心肌炎任何阶段，但作为心肌炎的首发表现出传导异常的患者还没有在国际转诊中得到独立评估。

已有报告称，室性心律失常的特征与心肌炎的阶段有精确的相关性，活动性心肌炎会表现出不规则、多形性室性心律失常，而慢性心肌炎则表现为规则的、单形性的心律失常。临床表现可以预测患者预后。如：LVEF降低、心力衰竭、严重房室传导阻滞、持续室性心律失常或心源性休克的患者，死亡或心脏移植的风险增加。

一项对急性心肌炎病例合作登记的数据分析表明，大多数患者的病程并不复杂，97%的患者有胸痛，62%的患者有心电图ST段升高。心脏移植或因心脏原因死亡的情况几乎都发生在LVEF小于50%、持续室性心律失常、血流动力学不稳定的患者身上（死亡或移植率，30天内为10.4%，5年内为14.7%）。一个多中心的心内膜活检证实的急性心肌炎伴有收缩功能障碍（LVEF，<50%）的数据分析显示了发病时血流动力学受损的预后：在心源性休克的患者中，60天内死亡或移植率为27.8%，而没有发生休克的患者仅为1.8%。炎症的组织学特征的预后意义也被证实，巨细胞性心肌炎的风险最高。

对于出现快速进展的心力衰竭或心源性休克，伴有或不伴有传导障碍，且对常规治疗无反应的患者，应怀疑有巨细胞性心肌炎可能。然而，早期诊断和及时启动积极的免疫抑制治疗或先进的机械支持可能会减少死亡或需要移植的风险。嗜酸细胞性心肌炎患者在60天内的死亡或移植率超过26%。有研究证明使用糖皮质激素可以降低院内死亡率，但缺乏随机试验的数据。

诊断

心肌炎的诊断有赖于多方面的数据来源。根据欧洲心脏病学会工作组（ESC）报告。根据临床表现和四类标准，无创诊断有助于确定“临床疑似心肌炎”的诊断：实验室检查；心电图、Holter和心脏负荷试验；心脏影像学（超声心动图、血管造影和MRI）的功能和结构评估；以及心脏MRI组织特征。尽管ESC建议对所有符合临床疑似心肌炎诊断标准的患者进行选择性冠状动脉造影和心内膜活检，但科学界对心内膜活检的建议却不尽相同。最近，在专家共识的基础上提出了基于风险的心内膜活检应用（图4）。

图4：临床疑似心肌炎基于风险的即时治疗方案和诊断检查方法

心内膜活检

可以运用在临床上怀疑有心肌炎的患者：心源性休克或急性心力衰竭需要正性肌力药物或机械循环支持的患者；室性心律失常或Mobitz II型二度或以上房室传导阻滞（新发），外周嗜酸性细胞增多症或相关全身性炎症性疾病的患者，坏死标志物的持续或反复释放，特别是当可能存在自身免疫性疾病或出现室性心律失常和高度房室传导阻滞时；或接受免疫抑制剂治疗的患者出现心脏功能障碍。

当对心内膜活检标本进行组织学评估，发现有炎症浸润，并伴有邻近心肌细胞的坏死或变性时，即可诊断为心肌炎。纤维化的存在和程度也应报告，并描述为间质性、内质性或替代性纤维化。如果在症状出现后2周内进行心内膜活检，其诊断率最高。通过增加标本数量和通过成像或电解剖图引导心内膜活检，可以提高敏感度。

心脏核磁共振成像

在临床怀疑有心肌炎的病例中，心脏MRI是一个有价值的工具，在最初的临床表现2到3周内进行，其敏感性最高。也可以用于6至8周后的随访评估。

其他检查

通常评估心肌细胞损伤和炎症的标志物，如红细胞沉降率和C反应蛋白水平，但他们特异性差，临床常用肌钙蛋白，其比肌酸激酶（肌酸激酶和肌酸激酶MB）更敏感，因此高敏肌钙蛋白检测非常具有诊断价值，可以比传统的肌钙蛋白检测更准确地发现心肌炎。

治疗方案

心肌炎的治疗包括根据常规指南治疗心律失常和心力衰竭以及针对病因的治疗。

常规疗法

血流动力学稳定的心力衰竭患者应使用利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体阻断剂。对于经过充分治疗后仍有持续心衰的患者，应考虑使用醛固酮拮抗剂。

血流动力学不稳定的心力衰竭患者需要使用正性肌力药物。对于出现严重心室功能障碍且对药物治疗无效的心源性休克患者，可能需要使用心室辅助设备或体外膜氧合（ECMO）进行机械循环支持。

由于心肌炎可能是一种可逆性疾病，治疗的主要目标是减轻双心室负荷、充分的全身和冠状动脉灌注、减轻静脉充血，防止出现多器官功能障碍。近年来，通过经皮放置的轴流泵（Impella；Abiomed）已被证明是心源性休克患者可行的治疗方案。

对于心肌炎患者的心律失常和传导障碍的治疗，由于心肌炎具有潜在的可逆性，建议在急性期采取分步走的方法。对于完全房室传导阻滞可能需要起搏治疗。植入式心律转复除颤器的使用应推迟到急性发作结束后，一般是在急性期开始后3至6个月，可考虑使用可穿戴式心律转复除颤器作为过渡。

特定病情的治疗

一旦排除了药物和寄生虫等可治疗的原因后，早期使用免疫抑制剂（即糖皮质激素或与硫唑嘌呤、环孢素或两者一起使用）是治疗嗜酸性粒细胞性心肌炎、巨细胞性心肌炎和心脏结节病的关键疗法。除了与系统性疾病和免疫抑制剂有关类型心肌炎外，对淋巴细胞性急性心肌炎无特异性治疗。尽管在高危心肌炎的急性期进行免疫抑制治疗是合理的，但目前还没有前瞻性试验的数据。为了安全使用免疫抑制治疗，ESC指南建议对心内膜活检样本进行病毒基因组分析。

目前的研究数据不足以支持用抗病毒疗法治疗急性心肌炎。干扰素的作用仅限于腺病毒和肠病毒的相关的心肌炎，以及心内膜活检证实的慢性炎症性心肌病。另外可以考虑使用抗疱疹病毒药物治疗患有EB病毒、巨细胞病毒、HHV-6病毒感染的患者。

总结

在过去的35年中，心肌炎发病机制的心脏炎症途径的调节和多样性的理解取得了重大进展，无辐射的CMR检查对心肌炎的诊断有着重大的价值，心肌炎的治疗主要是对症辅助支持处理，积极治疗患者休克、心功能的不全及严重的心律失常等综合治疗。因目前缺乏大量的相关临床研究数据，仍在探索为心肌炎患者制定标准化的治疗方案。

引用：Basso C. Myocarditis. N Engl J Med 2022; 387:1488-1500.DOI：10.1056/NEJMra2114478.

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