晶体液简史：争议的起源
介绍
晶体液是一种含有液体和电解质的药物，可帮助维持体内液体平衡。100 多年来，晶体液一直被广泛应用于医疗领域，因为它们成本低、供应广泛，而且在静脉补液和液体复苏方面效果显著。从历史上看，对于成人和儿童休克患者，人们一直支持尽早 "积极 "给予晶体液。在高收入和低收入国家，这种做法使危重病人得到早期识别，并改变了死亡率。然而，最近人们认识到晶体液并非无害。人们对晶体液的过量（定量）和成分（定性）提出了质疑。过量输液和极度正平衡与危重病人的不良预后有关。此外，一些晶体液（如 0.9%氯化钠溶液 生理盐水 NS）的成分也因其酸性 pH 值（5.0）和过多的氯化物（比血浆多 40%）而受到质疑。100 多年前的研究以及最近的一些研究都对使用晶体液所带来的并发症提出了警告。使用NS 与急性肾损伤和微循环变化之间的联系提醒研究人员和临床医生考虑在循环系统异常的患者中使用晶体液的替代品。
因此，液体复苏中晶体液的理想选择目前仍存在争议。 在成人中，已经对大量患者进行了多项临床试验。 最近的一项系统回顾和荟萃分析发现，与NS 相比，使用平衡溶液时死亡率可能略有相对降低。 研究发现，平衡的解决方案可使 90 天死亡率相对降低 9%，或增加 1%。 该图表明，总体而言，认为使用平衡解决方案与死亡率降低相关似乎是合理的。 尽管这种对死亡率的影响可能被认为“相对”较小，但我们必须记住，晶体可能是医疗实践中最常用的药物之一。 在这种情况下，当它如此频繁地用作复苏液时，小幅减少可能会很重要。
记住静脉注射晶体起源的最重要方面可以帮助我们更好地理解当前的问题。随着时间的推移，开发、生产和存储这些解决方案的过程发生了显着变化。同样，它们的适应症、剂量和给药方式也越来越适合患者的需求。朝着这一有趣的精准医学之路又迈出了一步，在这一特定主题上，它可以显着影响危重患者的治疗结果。NS 和 Ringeŕs 乳酸的使用可能应该个体化。考虑到患者的具体情况（合并症、电解质水平和血流动力学一致性等）可能有助于选择副作用较少的晶体。此外，应该指出的是，一些国家提供低葡萄糖浓度的晶体溶液。这可能很重要，特别是对于肝糖原储备低的婴儿，他们可能同时患有低血糖或低钠血症等其他相关疾病。在这篇简短的评论中，我们试图回顾导致人们在临床实践中使用晶体的过程，特别是用于液体复苏，从而更好地理解与其使用相关的一些争议和并发症的根源。
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不平衡溶液：一个名为生理盐水的案例
1830 年的霍乱疫情是现代历史上最具破坏性的流行病之一。 该疾病于 1817 年起源于印度，随后迅速传播到世界各地，于 1830 年到达欧洲。 霍乱蔓延至法国、意大利、西班牙和英国，造成10万多人死亡。 这种疾病在伦敦尤其严重，那里缺乏卫生基础设施和不卫生的生活条件导致了这种疾病的迅速传播。1832年，英国医生托马斯·拉塔（Thomas Latta）提出，可以通过口服或直肠途径以外的途径使用水和盐溶液治疗霍乱。
Latta溶液由氯化钠、碳酸氢钠和蒸馏水组成（图1总结了晶体的历史发展和研究人员的主要贡献）。 它是静脉注射，这在当时是一种新颖的策略。 尽管拉塔的溶液对患者补水有效，但由于其液体和电解质成分，高剂量时也有毒。 拉塔对一名中年妇女进行了他的第一个实验，她接受了当时被认为对霍乱有效的所有治疗方法。 没有任何反应，该妇女在静脉注射该溶液后死亡。 然而，拉塔继续他的研究，并在不同浓度的钠和氯化物的动物中进行了实验，发明了第一个用于静脉注射的水和钠的混合物。
随着霍乱疫情的结束，盐水溶液可能会被载入史册。1896年，荷兰化学家哈托格·雅各布·汉堡创造了一种他称之为“生理血清”的溶液，用于在体外研究红细胞的溶血情况。 他从未打算在临床上使用这种溶液。他的实验包括混合不同张力的溶液，并评估这些溶液与来自不同物种的红细胞在浓度和温度变化方面的相互作用。 汉堡利用两栖动物和哺乳动物血液的冰点得出结论，“温血”和 0.9% 氯化钠溶液具有相似的冰点。 此外，当红细胞与该溶液接触时，不会引起溶血，因此可以认为与温血哺乳动物等渗。 汉堡认为这种溶液是“正常的”或“生理的”，因为它不会像低渗溶液那样引起溶血。 在两栖动物身上进行的实验表明，钠浓度为0.6%的溶液对于青蛙来说可以被认为是“无影响的”或“生理性的”，因为它不会引起溶血。从那时起，钠和水含量不引起两栖动物或哺乳动物红细胞溶解的溶液被称为“生理溶液”。
大约在同一时间，19 世纪末，研究员弗朗西斯·亚历克西斯·卡雷尔 (Frances Alexis Carrel) 开始致力于人体组织的保护。由于他对血管缝合和器官移植感兴趣，他开始研究一种在体外维持人体组织的解决方案。根据拉塔的实验，他设计了一种含量与血浆相似的氯化钠溶液。有了这个解决方案，他能够维持人体组织以继续他的移植实验。多年后，他获得了诺贝尔生理学奖。1912 年 10 月 19 日《柳叶刀》的社论指出：“血管外科有了新的进展，这或许更令人惊讶。卡雷尔已经证明，移植前动脉的一部分可以冷藏几天甚至几周，即使如此，也能保持活力。任何饶有兴趣地关注这些新的外科进展的人都不会怀疑它们具有巨大的潜力，并且将在动物身上学到的方法应用到人类身上不会花很长时间……”。
在临床实践中使用NS 的想法源于对患有肠梗阻的狗进行的实验。Hartwell 和 Hoguet 在肠梗阻动物的研究中应用了注射“生理盐水溶液”。1913年，Truch等人根据这些描述提出，部分患者手术后可以通过“直肠灌肠术”补充液体。他们对近 2,000 名接受自来水灌肠的成年人与接受“普通”盐水溶液灌肠的成年人进行了比较。他们警告使用钠和氯含量高的溶液存在风险：“我们将迫使已经虚弱的患者在 24 小时内接受正常人一个月内作为调味品食用的平均盐量。”
尽管在近 100 年前就有了这些描述，但 0.9% 盐水溶液仍然被称为“生理盐水”，尽管其成分与血浆的成分并不相似（图 2）。0.9% 盐水溶液的钠含量比血浆多约 10%，氯含量多 40%，pH 值呈酸性，强离子差 (SID) 为零。SID 是强阴离子和阳离子之间的总差。它被简化为钠和氯之间的差异。正常血浆的 SID 被认为在 38 至 42 mEq/L 之间。当施用大量氯化物时，例如使用大量 0.9% 盐水时，这种差异与酸中毒有关。
图 2 血浆和晶体溶液的成分。晶体和血浆的组成在电解质浓度、pH、渗透压和强离子差异方面有所不同。(A) 血浆的成分。(B) 0.9% 盐水的成分。(C) 林格乳酸盐的成分。(D) Plasmalyte-148 © 的成分。
只有汉堡的实验表明这种晶体不会引起红细胞溶血。它如何成为一种通用的体内静脉注射液体仍然是一个谜。也许这是因为将食盐与水混合的简单、方便和低成本。根据目前的证据，不平衡溶液的使用再次受到质疑。动物和人体模型发现，NS 的成分与更大的炎症反应、免疫紊乱、内皮激活和糖萼降解等问题有关。所有这些都会导致高氯性代谢性酸中毒、肾衰竭和与其使用相关的死亡率增加的临床影响。
平衡溶液：林格氏乳酸盐和多种电解质溶液
西德尼·林格 (Sidney Ringer) 是一位 19 世纪的英国生理学家，以其对新陈代谢和细胞功能的研究而闻名。 林格最著名的实验之一是他对细胞外液的化学成分及其对肌肉收缩的影响的研究。 他的研究主要是在两栖动物身上进行的。 他的实验包括将含有无机盐的蒸馏水注入青蛙心脏并评估收缩性等方面。 他的助手在其中一项实验中犯了错误后，用自来水代替了蒸馏水。 林格惊讶地发现青蛙的心脏行为及其生存能力。 因此，他描述了细胞外水和电解质在生物心脏工作中的重要性。 该实验为现代对体内平衡和细胞调节的理解奠定了基础。 在他的观察中，他强调了原生质活性需要适当比例的钾、钙和氯。 因此，他提出了一种水和电解质的混合物，他称之为“林格溶液”。 他认为这种溶液及其电解质比例可以暂时“替代”血液并为其充分发挥功能提供生理介质。
林格氏溶液含有一升蒸馏水、氯化钠、0.33 克（毫克当量）和钙。该溶液具有比NS 更高的 pH 值和更少的氯化物。随后，1932年左右，美国儿科医生和生物化学家亚历克西斯·哈特曼修改了林格溶液。他添加了乳酸钠，以减少婴儿腹泻、脱水和少尿的酸中毒。从那时起，林格氏乳酸盐被认为具有更类似于人类血浆的成分。然而，尽管其大量使用因其钾和乳酸含量而受到质疑，但尚未显示出其具有严重的副作用，需要在肾损伤或肝功能障碍的患者中暂停使用。事实上，在肾移植后成人的临床试验中，林格氏乳酸与较少的酸中毒和高钾血症有关。此外，它还被用作稀释人白蛋白的溶液（将 20% 浓度降低至 4%），证明是安全且等渗的，可能与明胶分子中的负电荷有助于血浆渗透压有关。然而，这种解决方案不应用于头部外伤的儿童，因为它会导致更糟糕的结果，甚至增加死亡率。
最近还开发了其他平衡解决方案。在重症监护儿童中使用静脉输液进行维持治疗或液体复苏是一种普遍做法。人们越来越需要所有成分都与等离子体更相似的多种电解质溶液。Plasma-Lyte 148® (PL-148) 就是这种情况。这是一种晶体，由 Baxter International Inc® 于 1982 年获得专利。他们正在寻找一种具有等离子体物理化学特性并且可以真正被视为“生理学”的解决方案。含钠140mmol/L、钾5mmol/L、镁1.5mmol/L、氯化物98mmol/L、醋酸盐27mmol/L、葡萄糖酸盐23mmol/L。其成分使其 pH 值为 7.4，用氢氧化钠调节。术语“148”来自其阳离子（钠、钾和镁）的总和。PL-148 对于稀释重症监护中常用的药物是安全的（吗啡、芬太尼、氯胺酮、沙丁胺醇、氨茶碱和可乐定与 Plasma-Lyte 148® 和 PlasmaLyte 148® + 5% 葡萄糖混合以同等浓度给药时可稳定 24 小时）。儿童临床试验表明，与其他晶体相比，PL-148 是安全有效的。其最大的好处可能与其生理氯化物含量和比其他溶液更好的 pH 值有关，在大多数可用的国家，其成本与其他晶体相似。
更好地理解争议：物理化学方面
渗透浓度是溶解在液体中的颗粒的浓度。 在医学中，渗透浓度用于确定某些严重状况，例如糖尿病、脱水和休克。 血浆渗透压范围为 280 至 296 mOsmol/kg。 计算氯化物、钠、钾、葡萄糖和尿素等物质的浓度。 无论压力或温度如何变化，溶剂体积保持不变。 测量渗透浓度的常用方法是通过渗透压测定法。 晶体和静脉液体的渗透活性最好通过计算溶液的体内渗透浓度 (mOsm/kg) 来描述。
很重要的是不要混淆渗透浓度与渗透压。渗透浓度指的是溶质的浓度，它表示在溶液单位体积中所含溶质粒子的摩尔数。溶液的渗透压决定了溶剂在分隔不同渗透浓度的溶液之间的半透膜上扩散。这个概念也不应与渗透性混淆。渗透性是溶液的总渗透浓度的一部分。它是由不自由地通过膜的粒子所施加的力。因此，渗透性可以被描述为溶液的“相对浓度”。因此，术语“渗透浓度”是可扩散和不可扩散溶质的总浓度。渗透性是仅不可扩散溶质的总量。
体外NS 呈轻度高渗，渗透压为 308 mOsmol/kg（Na+ 154 mOsml/kg，Cl− 154 mOsml/kg）。然而，由于这些电解质仅具有部分活性，体内NS 的计算渗透压为 287 mOsmol/kg。也就是说，由于其渗透压，它被认为是等渗的。通常，术语“等渗”与“生理”相混淆。第一个是指它的重量克分子渗透压浓度，第二个是指它的组成。NS 是等渗的，但其成分不是生理性的。体内林格乳酸盐的渗透压约为 274 mOsmol/kg（轻微低渗），PL-148 的渗透压为 270–290 mOsmol/kg。为了避免张力和成分之间的混淆，最好将晶体分类为平衡或不平衡。
目前正在进行平衡与生理盐水治疗脓毒症的实用儿科试验 (PRoMPT BOLUS)。该临床试验比较了脓毒症儿童使用平衡溶液和不平衡溶液进行液体复苏的情况。由于样本量较大（略多于 5,000 名患者），这项研究将为这些晶体可能产生的差异效应提供高质量的证据。目前，根据现有的儿童观察数据和试验、成人临床试验以及使用 NS 的历史支持薄弱，考虑平衡解决方案通常是需要液体复苏的患者的最佳可用选择似乎是合理的。然而，每个案例都应该单独评估。选取晶体时应考虑所有可能影响患者结果的因素，以确保它们是一种安全的方法。这是液体复苏领域向精准医疗迈出的又一步。例如，头部外伤或低钠血症患者应接受NS 作为液体复苏的首选晶体，因为平衡溶液会导致更差的结果。对于感染性休克的儿童，成人和儿童败血症共识建议使用平衡溶液作为首选液体。
结论
晶体输液的滥用在其成分的数量和质量方面受到质疑。 静脉输液是在临床实践中建立的，并在没有对其有效性或安全性进行深入研究的情况下获得使用许可。
NS 有历史依据，表明其开发是针对体外实验而不是用于人体。由于其成分，术语“生理溶液”应被认为不适合该溶液。平衡溶液的成分与血浆更相似，最近的证据表明它们的副作用可能更少。进行液体复苏的决定应包括适当选择要使用的晶体类型，采用个体化方法，并考虑与其使用相关的潜在风险和并发症。基于精准医学的液体复苏策略应该是所有患者治疗的基本原则，根据每个具体情况考虑最佳的晶体液（平衡或不平衡）。
来源：A brief history of crystalloids:the origin of the controversy