脓毒性休克初始液体复苏的争议与研究进展
脓毒性休克的液体治疗和管理原则：是时候考虑四个D概念和液体治疗的四个阶段
1. 1 当前临床复苏目标的争议
脓毒性休克患者血流动力学改变的病理生理学基础是毛细血管通透性增加、液体渗漏、全身毛细血管广泛扩张,以及心功能抑制所致的有效循环血容量绝对和相对不足、组织低灌注。通过补液扩容来增加心输出量(cardiac output, CO)和驱动压以维持组织氧供是目前脓毒性休克患者初始液体复苏的理论基础,而为患者设定明确的复苏目标以首先保证大循环灌注是任何复苏事件的重要原则。2001 年 Rivers 等提出早期目标导向治疗 ( early goal directed therapy,EGDT),使脓毒性休克患者的病死率从 46. 5% 降至30. 5%。在当前临床实践中,将 MAP≥65 mm Hg、乳酸 <2 mmol/ L 作为脓毒性休克的初始液体复苏目标。然而,有研究表明,在对危重症患者进行复苏时,即使患者的 MAP 已经得以纠正,其病死率仍没有得到改善,部分患者仍存在微循环功能障碍,这种现象被称为大循环 - 微循环失耦联,其可能机制包括内皮功能障碍、糖萼降解、凝血功能障碍及血管反应性和自我调节异常。微循环是血液和组织进行物质交换的基本结构和功能单位,同时参与全身血压调节和血液分配。液体复苏的最终目的是通过改善灌注来向组织细胞输送氧气,仅纠正大循环参数于目标范围内,并不一定能保证组织灌注。而乳酸作为微循环标志物之一,并非组织灌注的直接指标,持续高乳酸血症涉及组织缺氧所致的无氧氧化、肝肾功能受损对乳酸的消除障碍以及线粒体功能障碍限制丙酮酸的代谢等多种机制。因此,在脓毒性休克初始液体复苏过程中,在保证大循环灌注的基础上,应该靶向改善及优化微循环灌注。
1. 2 优化微循环研究进展
优化微循环应首先建立在科学、客观的微循环监测技术之上,包括可量化、及时、有效的监测指标。近来,随着对脓毒症及脓毒性休克患者微循环障碍病理生理学机制的深入研究,越来越多便捷、直观、精准的监测技术被发现。
1. 2. 1 毛细血管再充盈时间(capillary refill time,CRT)
CRT 为肢端等含毛细血管床的软组织受压后恢复基线颜色所需时间,通常认为≤2 s 提示外周灌注良好。在脓毒性休克的初始液体复苏中,以 CRT正常化为导向的患者预后优于以乳酸为导向的患者。Kattan 等对 ANDROMEDA - SHOCK 研究的事后分析发现,与以 CRT 为导向相比,以乳酸为导向的脓毒性休克患者接受了更多的液体输注,并且这一变量被证实是患者 28 d 病死率的主要危险因素。目前 CRT 的测量逐渐标准化,Ballaji 等发明了一种光纤传感器,可将对肢端施加的压力和时长进行规范,减少 CRT 的测量误差。
1. 2. 2 高光谱成像(hyperspectral imaging, HSI)技术
HSI 是一种新型、无创、非接触式的技术。新型HSI 设备 TIVITA® 可以提供全面的微循环监测指标,包括血红蛋 白 氧 合 ( hemoglobin oxygenation,StO 2 )、 近 红 外 灌 注 参 数 ( near infrared perfusion index, NPI)、组织血红蛋白指数(tissue hemoglobin index, THI)以及组织水分指数(tissue water index,TWI),StO 2 与 NPI 分别测量穿透深度达 1 mm 和4 ~6 mm 处的血红蛋白氧饱和度,THI 反映微循环中血红蛋白的分布,TWI 反映组织中水分的含量和分布。Dietrich 等通过 HSI 监测发现,脓毒症患者的微循环表型为低 StO 2 、低 NPI、高 TWI 和高THI,表明脓毒症患者的外周灌注质量差,存在血液淤积和组织水肿,与 Ince 等描述的脓毒症舌下微循环异常状态一致,这意味着 HSI 具有潜在临床实用性。
1. 2. 3 组织红细胞灌注 ( tissue red blood cell perfusion, tRBCf)
临床上通过监测舌下微循环成像来指导对危重症患者的诊治已相对成熟,然而红细胞流速的完全定量测量以及微循环图像的床旁自动分析是目前临床的主要挑战。MicroTools 开发软件可以实现床旁微循环自动分析,与其相对应的微循环参数为 tRBCf,是潜在的新型微循环复苏目标 。tRBCf 结合红细胞流动和氧气输送的弥散及对流能力,能完全定量测量微循环中红细胞的携氧能力,从生理学角度看,红细胞中血红蛋白流动才是氧气输送的决定因素,显然比血液流动更重要。
2. 1 30 mL/ kg 的争议
30 mL/ kg 初始液体复苏策略因为具有临床操作性而沿用至今,然而其争议一直不断。原因在于,该条推荐的证据来源于观察性研究,证据级别较低,更重要的是,在实际临床工作中,30 mL/ kg 的初始液体复苏策略缺乏对患者个体因素的考虑,存在复苏不充分或液体超负荷风险。2018 年更新指南建议,在 1 h 开始启动30 mL/ kg 初始液体复苏,解决了初始液体复苏过程中量的限制,但该建议缺乏对流程中的液体管理进行个体化更改,存在一定风险。吴飞等对 131 例接受初始液体复苏的脓毒性休克患者进行回顾性研究发现,42 例患者在启动初始复苏后的第 1 小时内率先完成30 mL/ kg 的液体输注量,该组患者的 28 d 病死率高达64.29%,较初始30 mL/ kg 液体复苏完成时间介于1 ~2 h 组(22.45%)、2 ~3 h 组(35.71%)、 >3 h 组(33.33%)患者明显升高,并且其呼吸支持率、急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)发生率、肾替代治疗比例也较其他组明显升高。黄伟等指出,试图采用规程化治疗措施治疗以异质性为代表的重症患者,无论是在理论层面还是在实践层面都面临越来越大的争议和挑战,而初始液体复苏个体化已成为脓毒性休克救治的迫切需求。
2. 2 初始液体复苏个体化研究进展
2. 2. 1 个体化液体复苏策略
Jozwiak 等倡议个体化的初始液体复苏,建议在前 30 ~60 min 以 10mL/ kg 的速率进行液体输注,期间根据患者的第三组织间液分布情况、肢端温度、皮肤花斑、CRT、心肺功能指标等对输液速率进行调整。
2. 2. 2 限制性液体复苏策略
近年来研究表明,液体超负荷是脓毒性休克患者预后不良的独立危险因素。机制在于经静脉补充晶体液来维持血管内容量的效应是短暂的,病理性的液体外渗会对多个器官功能造成影响。基于此,限制性液体复苏策略治疗已成为脓毒性休克临床研究的热点问题。目前尚缺乏关于脓毒症及脓毒性休克限制性液体复苏策略的相关指南。有临床研究将限制性液体复苏策略定义为根据监测的心率、血压、尿量、CRT、意识水平等来滴定液体输注量,包括或不包括早期使用升压药,基于此策略的初始液体输注量介于7 ~20 mL/ kg,安全性已被证实。可以看出,无论是个体化液体复苏策略,还是限制性液体复苏策略,均强调需根据患者的血流动力学参数、心肺功能等多方面个体化因素进行综合考量,指导脓毒性休克患者初始液体复苏。
3. 1 静态前负荷指标争议
早期液体复苏的目的是增加患者前负荷,从而增加 CO,改善组织器官灌注,将氧气输送至细胞。只有当患者的心功能处于Frank - starling 曲线的上升支,液体输注才可能有效,这意味着患者具有液体反应性,而当患者心功能处于曲线平台支时,经静脉输注液体并不会改善CO,还可能使患者并发肺水肿等不良反应。当患者合并心功能不全时,需将评估液体反应性提前至初始液体复苏阶段。传统使用中心静脉压(central venous pressure, CVP)预测液体反应性具有争议,但在实际临床工作中,CVP 仍被用于指导液体输注。Cecconi 等研究证明了这一点。相比于静态血流动力学参数,每搏输出量(stroke volume,SV)、每搏量变异度(stroke volume variation, SVV)、脉压变异度(pulse pressure variation, PPV)等动态前负荷指标用于评估液体反应性的可靠性在越来越多研究中得到证实。
3. 2 基于动态前负荷指标评估液体反应性研究进展
3. 2. 1 潮气量冲击试验
目前,基于心 - 肺交互机制评估 SVV、PPV 是预测机械通气患者液体反应性的金标准。但其可靠性依赖于窦性心律、控制性机械通气和无自主呼吸努力、潮气量≥8 mL/ kg 理想体重、肺顺应性≥30 mL/ cm H 2 O 以及腹内压不增加。随着肺保护性通气策略的普及,使用 SVV、PPV 等动态指标预测机械通气患者液体反应性受到限制。近期,潮气量冲击试验的提出为肺保护性通气患者液体反应性的评估提供了可能。Messina等纳入 40 例实施肺保护性通气策略的择期手术患者进行研究,采用潮气量冲击试验预测患者的液体反应性,在 1 min 内将潮气量由 6 mL/ kg 理想体重增加到 8 mL/ kg 理想体重,观察并记录 SVV、PPV变化,结果显示,SVV 最佳变化阈值为 12. 1%,敏感度和特异度分别为 78. 9% 和 95. 2%,而 PPV 最佳变化阈值为 13. 3%,敏感度和特异度分别为 94. 7%和 76. 1%。但需注意的是,在不同中心评估潮气量冲击试验预测患者液体反应性的诊断阈值存在差异。未来还需要更多大样本、多中心的前瞻性研究进一步证实潮气量冲击试验的预测价值。
3. 2. 2 床旁超声
床旁超声具有便捷、无创等特点,基于心 - 肺交互机制,腔静脉、大动脉、外周动脉等多个解剖部位的超声测量均可用于预测患者的液体反应性。下腔静脉是最常见的检查部位,测量参数包括下腔静脉塌陷指数、下腔静脉扩张指数及下腔静脉直径变异度。下腔静脉塌陷指数适用于自主呼吸患者,但临界值尚不统一。Corl 等证实,下腔静脉塌陷指数 > 25% 对于自主呼吸患者的液体反应性有较好的预测价值,敏感度和特异度分别为 86% 和 78%, 曲线下面积 ( AUC)为 0. 82,该研究并未对患者的呼吸运动进行标准化,有较好的外部真实性。下腔静脉扩张指数和下腔静脉直径变异度预测控制通气患者的液体反应性更可靠,但在实际临床中大部分机械通气患者仍保留自主呼吸。总的来说,一方面下腔静脉属于容量血管,常常受到心脏结构和功能、呼吸系统疾病、机械通气参数、腹腔高压等多种因素影响;另一方面,目前以下腔静脉超声评估液体反应性的研究普遍样本量小,异质性大,无法对患者的机械通气状态、评估液体反应性的标准及患者病情严重程度进行统一,部分学者对下腔静脉超声的预测价值持怀疑态度 。床旁超声测动脉峰流速变异度所受影响因素较少,是床旁超声评估液体反应性的理想方法。2017 年 Vignon 等对 540 例控制通气的患者进行液体反应性评估比较,这是迄今样本量最大的一项高质量研究,结果发现,经胸超声测量左室流出道峰流速变异度≥10% 有较好的预测价值,敏感度和特异度分别为 79% 和 64%,AUC 为 0. 752,而下腔静脉直径变异度≥8%的预测价值最差,敏感度和特异度分别为 55%和 70%,AUC 仅为 0. 635。
3. 2. 3 微量快速补液试验
经典快速补液试验需在 10 ~ 15 min 内经静脉输注 500 mL 晶体液,然而外源性输注液体是一种不可逆行为,快速输注可能会引起不良反应。微量快速补液试验是在1 ~2 min内经静脉输注100 mL 晶体液,减少了经典快速补液试验可能带来的不良影响,并且其预测价值不会因补液量的减少而受到影响。Messina 等的一项Meta 分析发现,监测每搏量指数的同时,微量快速补液试验判断患者液体反应性的 AUC 为 0. 95,敏感度为 98. 0%,特异度为 86. 8%。
3. 2. 4 被动抬腿试验(passive leg - raising test,PLR)
PLR 被认为是评估液体反应性最可靠的方式,其对于有自主呼吸、低通气及伴有心律失常的患者均适用,同时还具有简便、安全、敏感度高等优点。该测试通过被动抬起患者双腿,使双下肢及腹腔约 300 mL 的血液回流至心脏,在抬腿后的第 1分钟之内,结合实时的 SV 或 CO 进行评估,如果 SV上升幅度≥10%,则表明患者具有液体反应性。Mallat 等研究结果表明,PLR 联合 PPV 对合并急性循环衰竭的低潮气量机械通气患者的液体反应性具有良好的预测价值,其敏感度及特异度分别为90%和 88%, AUC 为 0. 92,且不受通气模式的影响。但当患者合并有腹内高压、头部创伤、颅内压升高、下肢静脉血栓形成及下肢截肢时,PLR 则不适用;另一方面,在操作过程中,只能通过调节床的角度来改变患者的体位,人工抬腿可能引起交感神经兴奋,导致 CO 发生变化,使测试结果出现误差。
4. 1 晶体液的争议
目前尚无证据证明哪种液体在改善预后方面优于晶体液,因此,等渗晶体液仍被推荐作为脓毒性休克初始液体复苏的一线用药。然而,在生理盐水与平衡盐溶液之间以及各类平衡盐溶液之间,尚不能明确哪一种晶体液更能改善脓毒性休克患者预后。生理盐水的氯离子浓度较细胞外液高,大量输注可能使患者面临高氯性酸中毒和AKI 风险。平衡盐溶液因其化学成分及浓度与细胞外液接近而备受关注。Finfer 等对 5037 例接受液体复苏的重症监护病房(ICU)患者进行研究,结果发现,在随机接受生理盐水和 Plasma - Lyte148治疗的患者间,90 d 全因病死率、AKI 发生率差异均无统计学意义。但该研究所纳入患者在入组后初始24 h 输液量不足 2 L,基线 MAP 均大于 60 mm Hg,总体病情严重程度较轻,不能充分解释使用生理盐水或平衡盐溶液进行大容量复苏时对危重患者可能造成的影响。Curran 等对 1673 例需接受液体治疗的患者进行 Meta 分析,将 Plasma - Lyte 溶液、乳酸林格液、Hartmann 溶液等多种平衡盐溶液进行比较,结果仅发现 Plasma - Lyte 溶液组患者有较低浓度的血氯和乳酸,但该研究缺乏对患者预后的比较。
4. 2 人血白蛋白溶液 (human albumin solution,HAS)的争议与研究进展
在正常机体内,白蛋白可提供约 70% 的血浆胶体渗透压,主要调节血管内外水平衡、维持血浆容量。HAS 为通过灭活和去除病毒步骤加工的血液制品,分子质量约为 66 kDa,是天然的胶体液。使用 HAS 进行初始液体复苏能否改善脓毒性休克患者预后具有争议。Caironi 等 分析表明,与单独使用晶体液复苏相比,含 20%HAS 的复苏方案能使脓毒性休克患者获得明显生存优势。Philips 等对154 例合并脓毒症诱导低血压的肝硬化患者进行研究发现,早期联合 5%HAS 治疗,可使患者 7 d 生存率得到改善。并且在以上两项研究中,HAS 组患者的血流动力学均被明显纠正。值得关注的是,Guidet 等研究证明,HAS 输注在脓毒性休克患者中具有成本效益。然而,在 Park 等研究中,患有脓毒症或脓毒性休克的癌症患者随机接受单独乳酸林格液或同时联合 4% HAS 进行液体复苏,结果显示,两组患者的 7 d 或 28 d 病死率均无明显差异。总的来说,就血流动力学改善、液体平衡维持、器官功能保护等方面而言,将 HAS 用作脓毒性休克初始液体复苏具有重要临床价值。拯救脓毒症运动指南2021 版推荐,当患者需要大量晶体液复苏时,可联合使用 HAS(弱推荐,中等质量证据)。但指南并未对“大量”做出界定,也没有对联合使用 HAS的最佳时机、使用剂量、浓度选择、靶向哪一指标给出明确推荐,仍需要更多前瞻性研究来加以证实。
聚合人血白蛋白 ( polymerized human serum albumin, PolyHSA)是戊二醛与 HAS 交联形成的高分子量聚合物,分子质量为 410 kDa,可限制液体外渗,改善血流动力学,是潜在的新型复苏液体种类。Belcher 等利用盲肠结扎和穿刺诱导的脓毒症小鼠模型对 PolyHSA 的液体复苏效果进行评估发现,与 HAS 治疗组相比,PolyHSA 治疗组小鼠的 MAP、微动脉内径、微动脉内血液流速以及功能性毛细血管密度均明显增加,小鼠大循环参数和微循环参数均得到改善。此外,在脂多糖诱导的内毒素血症模型中,PolyHSA 可使血清肿瘤坏死因子 - α、白细胞介素 -1β 水平明显降低,具有免疫调节作用。
综上所述,脓毒性休克是 ICU 患者死亡的主要原因,拯救脓毒症运动开展已近 20 年,液体种类之争这个话题的诞生更为久远,尽管诸多问题尚无定论,但在复苏目标、复苏策略、液体反应性评估和液体种类选择等方面在争论中不断发展。微循环及液体反应性概念的提出,使脓毒性休克的初始复苏策略更加精准化和个体化。在液体种类的选择方面,晶体液仍为初始液体复苏的一线用药,含 HAS 的复苏方案得到部分学者认可,但其在改善患者预后方面仍存在争议,还需要更多高质量的前瞻性研究进行探索。
引用：马雨,尹云翔,周艺蕉,苏美仙.脓毒性休克初始液体复苏的争议与研究进展[J].中国急救医学,2023,43(1):70-75.