碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染的危险因素

摘要

血流感染(BSI)是一种全身感染性疾病。近年来，国内外研究表明BSI患者中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)检出率呈逐年上升趋势，且病死率较高，这不仅给临床抗感染治疗带来了严峻挑战，也给患者造成沉重的经济负担。本文综述近年来CRKP BSI危险因素的研究进展，以期为此类疾病的早期诊治提供参考。

血流感染(Bloodstream infection，BSI)是一种严重的全身感染性疾病，病死率高。碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)是一种严重威胁人类健康的致病菌，研究表明，CRKP在BSI中的分离率逐年升高^[1]。一旦出现CRKP引起的BSI，往往因为可选择的药物有限而显著增加临床抗感染治疗的难度。本文对CRKP BSI发生和死亡相关危险因素及相关风险预测模型进行综述，以期为临床对此类疾病的早期诊治提供参考。

1　CRKP BSI发生相关危险因素

CRKP BSI是CRKP感染中的一个类型，因此，CRKP BSI发生危险因素与CRKP感染存在相同之处，主要包括^[2]：(1)患者处于免疫抑制状态，如造血干细胞移植和应用糖皮质激素；(2)总住院时间长，入住ICU及ICU停留时间>1周；(3)进行手术、机械通气、中心静脉置管以及留置尿管、胃管等侵入性操作；(4)广谱抗菌药物暴露，包括碳青霉烯类、氟喹诺酮类、糖肽类、β-内酰胺类及其抑制剂、替加环素等。

1.1　CRKP BSI发生独立危险因素

了解CRKP BSI患病率增加的独立危险因素能够帮助制订更有效的干预策略，以防止CRKP BSI爆发。

(1)消化系统疾病：Yuan等^[3]研究首次指出，合并消化系统疾病是CRKP BSI发生的独立危险因素，值得临床重视。肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)属于肠道正常菌群，若患者合并消化系统疾病(如消化道出血、消化性溃疡、胰腺炎和结直肠癌等)，KP(包括CRKP)则可能入血引起BSI。

(2)皮肤软组织感染：研究表明，皮肤和软组织感染可能是CRKP BSI发生的独立危险因素，一方面可能与该研究人群大部分来源于烧伤医院相关^[4]；另一方面，既往有研究证实，在烧伤以及皮肤软组织感染患者中CRKP检出率明显升高，且严重烧伤患者住院时间1周以上者CRKP BSI发生率显著升高^[5,6]。上述结果提示，保护重症或需进行侵入性治疗的患者皮肤和黏膜屏障完整性至关重要，以防止耐药菌感染入血引起BSI，此外，接触这些高危重症患者的医护人员采取必要的接触隔离预防措施也十分重要。

(3)多部位感染：有研究表明，多部位感染KP也是CRKP BSI发生的独立危险因素^[7]。抗菌药物在身体某些部位的浓度很低，不足以杀死细菌，抗菌药物不当使用则可导致耐药菌株出现。一些部位的CRKP难以根除并最终扩散至全身，必然会增加CRKP BSI发生风险。因此，对于存在多部位KP感染的患者，建议联合应用组织渗透性好的抗菌药物，并达到有效药物血药浓度以减少CRKP BSI的发生。

(4)抗真菌药物暴露：Haiyan等^[8]研究首次提出抗真菌药物暴露是CRKP BSI发生的独立危险因素。接受抗真菌药物治疗(包括经验性和目标性治疗)的患者通常会由于免疫功能低下而导致合并耐药菌感染，且这些患者存在大量不合理和滥用抗真菌药物的情况，这些因素均可导致CRKP BSI的发生率增加。因此，在院内进行合理的抗真菌药物治疗可能有助于预防和减少CRKP BSI的发生。

1.2　特殊人群CRKP BSI的危险因素

CRKP BSI的特殊人群包括CRKP定植携带者、血液系统肿瘤患者及儿童。近年来此类人群CRKP BSI发生率越来越高^[8,9,10]，因此关注特殊人群CRKP BSI危险因素对临床早期诊断及判断预后具有关键作用。

(1)CRKP定植携带者：研究显示，在被确定为CRKP定植携带者的45 d内，有近20%的患者发展为CRKP BSI，提示CRKP定植携带者BSI的发生风险较高^[11]。CRKP定植携带者发生BSI的独立危险因素包括入住ICU、腹部侵袭性操作、手术、进行放化疗以及多部位定植^[12]。

(2)血液系统肿瘤患者：急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)的发生与CRKP BSI独立相关，有研究表明，AML患者CRKP BSI发生率达30%，提示中性粒细胞缺乏具有CRKP BSI高发生风险^[13]。另有研究指出，存在CRKP直肠定植、在CRKP BSI发生前30 d内存在碳青霉烯类药物暴露、CRKP BSI发生前30 d内行有创机械通气(Invasive mechanical ventilation，IMV)是血液系统肿瘤患者CRKP BSI发生的独立危险因素。这一方面与血液系统肿瘤患者机体免疫防御功能受损有关，定植于肠道的致病菌易通过黏膜屏障进入血液；另一方面，血液系统肿瘤患者常不可避免地广泛使用抗菌药物尤其是碳青霉烯类药物，这可引起肠道微生态失衡，且化疗或急性移植物抗宿主病均可损害肠道黏膜，从而导致患者易发CRKP BSI^[14,15]。由于血液系统肿瘤患者很难避免抗菌药物尤其是碳青霉烯类药物的暴露，因此，胃肠道CRKP定植筛查对于此类患者至关重要。

(3)儿童：研究显示，儿童发生CRKP BSI的独立危险因素包括血液系统肿瘤和头孢菌素暴露史^[10,16]。血液系统恶性肿瘤患儿本身存在免疫功能低下的情况，再加上住院较频繁，抗生素治疗时间较长，进行侵入性操作的机会较多，这些原因均可增加CRKP BSI发生风险。此外，新生儿和儿童80%以上CRKP BSI为院内获得性^[16]。因此，院内公共设施、病患之间、医护人员及护工应采取必要的接触隔离预防措施，以预防CRKP的传播。

2　CRKP BSI死亡相关危险因素

CRKP BSI病死率很高，病例对照研究表明，CRKP BSI病死率高达71.9%^[7]。因此明确CRKP BSI死亡相关危险因素有助于临床诊断和评估危重症患者。

2.1　CRKP感染

BSI中分离出CRKP菌株是导致患者死亡最主要的相关危险因素之一，且近年来CRKP的毒力在不断增加^[17,18]。段瑶等^[19]报道1例CRKP胆道感染患者，随后出现BSI迁徙至泌尿系统和肺部，最终导致泌尿系统和肺部感染。临床上对于某一部位CRKP感染的患者需警惕CRKP迁徙感染至其他部位的可能。

2.2　合并严重并发症

研究表明，合并呼吸衰竭、肾功能衰竭、脓毒性休克、低蛋白血症、高急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)、高查尔森合并症指数评分、高菌血症Pitt评分和高序贯性器官衰竭评估(SOFA)评分等均为CRKP BSI患者死亡独立危险因素^{[4,8,17,20,21]}。因此，仔细评估收治入院患者相关合并症非常重要，当SOFA评分≥3分^[4]，APACHEⅡ评分≥13分^[17]，菌血症Pitt评分≥1分^[17]，查尔森合并症指数评分≥3分^[21]，满足上述1项及以上评分标准时，需引起临床高度重视。

2.3　保护因素

目前有研究提出，碳青霉烯类药物(如美罗培南、亚胺培南)联合替加环素或多粘菌素B的二联治疗方案，或再加上磷霉素的三联治疗方案，以及应用最新抗菌药物(如头孢他啶阿维巴坦)是CRKP BSI患者较为合理的初始治疗方案^[20,22]。接受适当的初始治疗方案可降低CRKP BSI患者死亡风险，有研究证实，接受适当初始治疗方案的CRKP BSI患者病死率明显低于未接受适当初始治疗方案的患者^[18,20,22]。此外，血清总白蛋白(Alb)水平正常及感染灶控制良好也可降低CRKP BSI患者死亡风险^[17,23]。

3　预测模型

3.1　针对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)感染风险评估预测模型

CRE感染风险评估预测模型的建立对于筛选CRE感染高危人群具有指导意义。Leibman等^[24]研究构建了一种简易床旁风险评分模型来识别CRE感染高危人群，该模型包括以下评分项目：3个月内化疗、侵入性操作及留置导管、无外周血管疾病、患者出现意识或认知能力下降、入院前存在BSI时间≥3 d和年龄<65岁。各项目分值分别为19、10、9、9、7和6分。患者评分≥32分定义为高CRE感染风险，该评分敏感度为59%，特异度为76%。此外，该预测模型中CRE感染风险的阴性预测值为90%，意味着评分数值<32分的患者CRE感染风险低，临床医师对低CRE感染风险患者可以减少使用非必要的经验性抗CRE治疗药物，从而减少抗菌药物的暴露。目前国内外未有专门针对CRKP感染风险评估相关预测模型的研究，未来仍需进一步研究。

3.2　CRE BSI或KP BSI患者死亡风险预测模型

此类模型对于预测患者临床预后和指导临床医师实施最佳治疗计划具有重要价值。Gutiérrez-Gutiérrez等^[25]在2016年首次构建了CRE BSI患者死亡风险预测模型，该模型包括以下评分项目：脓毒症或脓毒性休克、菌血症Pitt评分≥6分、查森合并症指数评分≥2分、尿路或胆道来源以外的CRE BSI和不适当的早期靶向治疗，各项目分值分别为5、4、3、3和2分，当得分为0～8分、9～13分及14～17分时，CRE BSI患者死亡风险分别为18%、50%和80%。Haiyan等^[8]提出了KP BSI患者28 d病死率的风险评分系统，评分项目包括：血培养分离出CRKP、慢性肺部疾病、血液系统肿瘤和脓毒性休克，各项目分值分别为8、5、9和5分。得分为0分、5分、6～10分、11～13分和≥14分的KP BSI患者28 d死亡风险分别为9.1%、35.3%、38.1%、75.0%和100.0%。该研究指出CRKP BSI患者死亡风险(50.0%)显著高于碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌BSI患者(14.6%)，且生存分析提示患者高死亡风险与CRKP BSI相关。但目前国内外文献未有专门针对CRKP BSI患者死亡风险相关预测模型，未来仍需进一步研究。

3.3　特殊人群CRKP BSI风险预测模型

(1)CRKP定植携带者：2014年Giannella等^[9]构建了CRKP定植携带者CRKP BSI风险预测模型，该模型包括以下评分项目：入住ICU、腹部侵袭性手术及操作、放化疗、除直肠外在其他部位定植，各项目分值分别为2、3、4和5分。该模型可用于估测CRKP定植携带者90 d内BSI发生风险。当得分≥2分时，模型的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为93%、42%、29%和93%。得分为0分、2分、3～10分、11～14分和≥15分的CRKP定植携带者，30 d内发生CRKP BSI的风险率分别为2%、7%、22%、38%和63%，90 d内发生CRKP BSI的风险率分别为4%、12%、26%、61%和100%。

(2)血液系统肿瘤患者：近期一项针对血液系统肿瘤患者的研究构建了CRKP BSI发生风险预测模型^[15]。该模型包括以下评分项目：CRKP直肠定植、IMV和严重中性粒细胞减少，各项目分值分别为3、4和1分。得分分别为0、1、3、4、5、7和8分的血液系统肿瘤患者发生CRKP BSI的风险率分别为0.8%、2.0%、12.2%、26.4%、48.0%、86.0%和94.0%，因此当血液系统肿瘤患者评估得分≥5分时，临床上需要高度警惕其发生CRKP BSI的可能。

综上所述，CRKP BSI病死率高，目前对其危险及死亡危险因素研究较多，有助于临床诊治。针对CRKP BSI的风险预测模型评分研究及临床应用是近年来的研究热点，但目前国内外研究成果较少，今后仍需进一步开展大规模、前瞻性研究。

引用: 段瑶, 马序竹, 陈旭岩. 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染危险因素研究进展 [J] . 中华临床感染病杂志, 2021, 14(3) : 228-232.

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