高毒力肺炎克雷伯菌（hvKp）社区获得性肺炎的5个临床问题

高毒力肺炎克雷伯菌社区

获得性肺炎的5个临床问题

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae,Kp）是社区获得性肺炎（community acquired pneumonia,CAP）常见的细菌病原体之一。

1995年我国台湾及2006、2007年大陆报道了一系列Kp CAP病例，病情进展迅速、最终死亡，这些病例中致病菌有别于经典肺炎克雷伯菌（classical K.pneumoniae,cKp），定义为高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent K.pneumoniae,hvKp）。

hvKp通过“窃贼模式”（stealth strategy）逃离人体细胞免疫，在巨噬细胞和中性粒细胞内可以生存。

hvKp导致社区获得性严重感染或重症感染，具有侵袭性和迁徙性，临床存在理想药敏结果和预后不良的突出矛盾，hvKp CAP需要优化诊疗策略，下面结合近年研究进展及临床实践谈一下困扰临床的几个相关问题。

1 坏死性肺炎（necrotizing pneumonia)

坏死性肺炎是指肺组织坏死、液化、空洞形成，临床常伴严重炎性反应、毒素释放、脓毒性肺栓塞、病变部位血管炎。

坏死性肺炎最常见的致病菌为肺炎链球菌、葡萄球菌和Kp。

受累肺段或肺叶出现多发空洞，一般较大范围的肺组织坏死液化、较大空洞形成为肺脓肿（lung abscess），小的多发空洞为坏死性肺炎，病变范围超过受累肺叶面积50%以上称为肺坏疽（pulmonary gangrene），肺坏疽的最常见病原体为Kp。

脓毒性肺栓塞和血管炎影响受累肺组织血液循环，血液供应减少进一步加重肺实质坏死并促进细菌繁殖，敏感抗生素不能有效到达病变部位，常进展为肺坏疽。

肺脓肿、坏死性肺炎和肺坏疽属于感染致不同程度肺组织坏死性病变的疾病谱组成，临床没有准确界限，也无必要因区分三者而延误治疗。

hvKp坏死性肺炎患者多有糖尿病基础病，有酗酒或糖皮质激素使用史，多以发热、咳嗽、胸痛和气短等非特异性症状起病，起病急，可快速进展为呼吸衰竭、脓毒症和脓毒性休克。

病变早期CT表现为多肺叶片状或弥漫实变，实变区域内出现坏死性密度减低区，坏死区域不能被强化，液化坏死排出后形成空洞。

临床怀疑坏死性肺炎时建议每隔3～4 d复查1次胸部影像学，以评估治疗的效果和发现并发症，如脓胸、支气管胸膜瘘及气胸。

对于普通胸片提示病情进展、合并胸腔积液或液气胸，以及在恰当抗感染治疗下患者出现咯血、呼吸窘迫或脓毒性休克，应积极安排胸部CT检查明确诊断。

坏死性肺炎治疗起效慢、疗程长，是CAP初始治疗失败的原因之一，常漏诊，治疗后评价不能按照普通CAP治疗原则3d评估并更换抗生素。

坏死性肺炎常见病原体方向差异明显，密切结合临床表现，综合常规病原学方法、PCR和二代基因测序技术迅速锁定病原菌是治疗的关键步骤。

由于受累区域血液供应减少，抗生素不能到达病变部位，积极内科保守治疗无效应外科手术治疗，持续发热、合并脓胸、支气管胸膜瘘和（或）咯血的病人可以考虑手术治疗，肺坏疽内科治疗效果差，手术宜早。

2 菌血症性肺炎（bacteraemic pneumonia)

菌血症性肺炎是指血培养阳性并为致病菌，同时不存在肺外感染灶的肺炎。

菌血症性肺炎占CAP的4%～15%，在欧美地区致病菌多为肺炎链球菌，革兰阴性菌菌血症性CAP仅约1.2%～1.6%。

与欧美不同，在我国台湾地区革兰阴性菌为菌血症性CAP的主要病原菌，其中hvKp最常见。

中国属于hvKp高流行国家，Kp菌血症中hvKp比例达到24.5%～36.8%，明显高于国外6%的水平，CAP在hvKp并菌血症病因中排在肝脓肿之后，列第2位，占23.21%。

与肺炎链球菌菌血症性CAP相比，hvKp菌血症性CAP大部分缺乏肺炎的典型发病过程，以呼吸衰竭、脓毒性休克为首诊表现约50%～60%，病死率（55.1%）高于重症肺炎的平均病死率，病情进展迅速，就诊48h之内2/3死亡。

部分菌血症性hvKp CAP虽达不到重症肺炎诊断标准，但与普通CAP病情、预后及治疗方案有别。

不合并休克单纯菌血症性CAP，初始抗感染方案应联合用药，大环内酯类联合三代头孢菌素可以降低病死率。

合并休克者，根据SSC指南建议，应早期（1h内给予抗感染药物）、联合（选择2种对hvKp有效的抗生素）用药。

从现有临床证据看，菌血症性CAP需要联合用药，呼吸科医生常混淆脓毒性休克抗生素“联合”和CAP指南中抗生素“联合”的概念，前者是2种抗生素针对同一种病原菌的联合，后者是联合2种抗生素尽可能覆盖不同的病原菌。

3 脓毒性肺栓塞（septic pulmonary embolism)

脓毒性肺栓塞首报于1978年，78%继发于社区获得性感染，见于静脉吸毒或三尖瓣性心内膜炎患者。

近30年病因发生变化（特别是亚洲地区），肝脓肿、肺炎成为常见病因。

尸解资料提示肺炎是脓毒性肺栓塞最常见的原因，临床严重低估，hvKp是常见致病菌，占所有病原菌的6.5%～38%。

脓毒性肺栓塞和肺炎有密切关系，肺炎是脓毒性肺栓塞常见病因，而脓毒性肺栓塞又常误诊为普通肺炎。

hvKp脓毒性肺栓塞胸部CT可有两种表现：Ⅰ型表现为近胸膜处多发结节影或楔形浸润影，多伴滋养血管征；Ⅱ型表现为大片实变影，多位于下叶，Ⅰ、Ⅱ型均可形成空洞及合并胸腔积液。

如果脓毒性栓子栓塞肺小动脉，合并受累动脉壁的炎症，小动脉部分或完全闭塞，导致坏死、微脓肿形成，感染向周围播散，CT表现为结节影改变；

如果导致肺梗死，CT可表现为楔形影；

如果hvKp粘滞性明显，形成较大脓栓，堵塞血管，形成较大范围实变和坏死性肺炎。

脓毒性肺栓塞多表现为爆发性感染，63%需要入住ICU,75%出现呼吸衰竭，85%合并多脏器功能障碍综合征，临床需要根据病情严重程度选择合适抗感染治疗方案。

脓毒性肺栓塞属于继发性病变，要明确栓子来源的活动性感染灶，并对原发感染部位给予针对性治疗，如肝脓肿的及时减压引流能减少栓子进入血液循环，甚至预防脓毒性肺栓塞的发生。

同时，还需警惕肺部之外的重要器官成为新的靶器官，如脓毒性肺栓塞后脑膜炎和心包炎均有报道。

严重脓毒性肺栓塞可引起坏死性肺炎，治疗参照前述内容。

4 共感染（coinfections)

hvKp可以从定植或感染部位侵入血流并致新的迁徙性感染，血流感染多是“过程”而非“结果”，而cKp毒力弱，在机体免疫力明显下降时，定植的病原体突破机体防御屏障导致血流感染，一般不会导致迁徙性感染，血流感染是“结果”而非“过程”。

通过聚丙烯酰氨凝胶电泳技术也确定血中和不同感染部位分离的hvKp绝大部份为同源性，而cKp虽有可能存在2个以上感染部位，但不同感染部位的cKp多非同源性。

国内陈佰义认为hvKp可存在多个感染部位，“结果”可能不止一个，不考虑不同感染部位的因果关系，这种多个感染部位在机体同时存在且为同一株致病菌的临床情况称为“共感染”。

肝脓肿是最常见共感染构成之一，早期有“肝脓肿侵袭综合征”的概念，实际为肝脓肿和肝外感染的共感染组合。

2016年有学者建议将“肝脓肿侵袭综合征”的概念修正为“hvKp侵袭综合征”，是指hvKp导致的2个或以上部位的共感染，不把肝脓肿作为诊断hvKp侵袭综合征的一个必备条件。

被中性粒细胞吞噬的hvKp仍能保持菌体完整和细菌存活，而这种带菌的中性粒细胞随血液循环到达其它部位，中性粒细胞的溶解后存活的hvKp释放引起新感染，因而“共感染”或“hvKp侵袭综合征”应存在血流感染，临床因抽血时机或检验方法敏感性问题会出现无血流感染的多部位感染。

肝、血流、肺、中枢神经系统和眼是最常见的共感染部位。

泌尿系感染、膈下脓肿、脾脏脓肿、腹膜炎、皮肤软组织感染、脊髓脓肿、腰大肌脓肿、肛周脓肿、心肌脓肿、心内膜炎和骨髓炎等均有可能。

由于共感染部位多，患者可能收治到不同科室，对于非本专业感染部位不能及时发现并给予抗感染治疗是临床治疗失败的原因之一；

另外，对共感染的常见部位如中枢神经系统感染缺乏警惕性，感染引起的意识障碍多误读为脓毒性脑病，出现漏诊；

再者，特殊部位感染，如合并化脓性脑膜炎，静脉使用抗生素需要考虑是否可以通过血脑屏障、常规剂量是否可以控制感染等抗生素药代动力学/药效学问题。

共感染属于复杂感染，系统性排查可能感染部位，并根据感染部位和抗生素的药代动力学/药效学特点调整治疗药物、剂量和疗程才能降低病死率。

5 hvKp耐药

在过去的20年中，多重耐药（MDR）和泛耐药（XDR）的cKp是院内感染超级细菌之一，治疗困难。

hvKp荚膜增厚提供了物理屏障，耐药质粒整合比cKp困难，对大部分抗生素敏感。

广谱抗生素使用压力下，hvKp获得KPC-2质粒菌株在2016年出现，耐碳青霉烯的cKp获得hvKp毒力质粒菌株2018年报道。

上述多药耐药基因与hvKp基因融合的菌株均出现于我国，为院内肺炎病例，毒力和耐药性的结合是一个很大的问题和挑战，临床需要高度关注。

来源于中国实用内科杂志，作者李国强

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