AAV基因疗法极具潜力，基因治疗先驱James Wilson创办的公司扩大与宾大的合作丨医麦猛爆料

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2020年5月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--2019年2月，由AAV大牛 James M. Wilson 博士联合创立的Passage Bio作为一家新锐基因疗法公司首次亮相就获得了奥博资本领投的1.15亿美元A轮融资；同年9月，获得由Access Biotechnology领投的1.1亿美元的B轮融资；2020年2月，Passage Bio于纳斯达克上市，将发行价定在最高18美元，从IPO中获得2.16亿美元。

从去年2月成立到一年后提交IPO申请，该公司与其联合创始人之一James M. Wilson 博士在宾夕法尼亚大学的基因治疗项目（Gene Therapy Program，GTP）之间的密切合作关系一直被认为是其一个主要优势。如今，这家生物科技公司正与它的学术伙伴进一步加深合作关系。

▲James M. Wilson（图片来源：xconomy）

日前（5月7日），这家致力于开发罕见单基因中枢神经系统（CNS）疾病变革性疗法的基因药物公司和宾夕法尼亚大学（UPenn）的基因治疗项目（Gene Therapy Program，GTP）宣布扩大合作协议，包括额外的五个项目，并将Passage Bio的期限延长为三年（到2025年），以实施新项目。

此外，Passage Bio将为GTP的发现研究提供资金，并且在一定限制情况下，将获得与GTP一起开发的Passage Bio产品发现计划所产生的技术的专有权，例如新型衣壳，降低毒性的技术以及递送和配方改进。

Passage Bio首席科学顾问、宾夕法尼亚大学GTP的主任James M. Wilson博士说：“ GTP与Passage Bio之间的合作伙伴关系一直非常牢固且富有成效，我们合作为患者提供基因治疗产品。我们非常高兴通过这种持续的合作，扩大我们的CNS产品和发现研究的范围。作为公司的联合创始人，我也坚定地致力于Passage的成长和成功。我相信，这种强有力的合作关系的扩展将进一步建立Passage Bio在基因治疗领域的领导地位，我期待继续与我们的专业团队合作，以实现帮助罕见的单基因CNS疾病患者的共同目标。”

快速推进的候选项目

Passage Bio专注开发以腺相关病毒（AAV）为载体的基因疗法，用来治疗由单基因缺陷引起的中枢神经系统（CNS）罕见病，这类疾病治疗选择有限或还没有批准的治疗方案。Passage Bio公司与宾大GTP签署了研究、合作和许可协议，宾大GTP负责进行发现和IND的临床前工作，Passage Bio负责执行该协议下的所有临床开发，监管策略和最终的商业化活动。

目前，Passage Bio拥有6个候选产品的开发组合，还可以从GTP中选择11个以上的产品进行授权许可，并在GM1神经节苷脂贮积症、额颞叶痴呆（FTD）和Krabbe病（又称球形细胞脑白质营养不良，GLD）方面拥有牵头项目。

▲ Passage Bio的研发管线（图片来源：passagebio）

2020年4月21日，美国FDA授予其主要候选药物PBGM01 “孤儿药” 称号，用于治疗婴儿型GM1神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）。PBGM01是一款正在开发的AAV基因疗法，通过ICM注射（注射进颅颈交界处的小脑延髓池）给药，利用AAVhu68衣壳将具有编码β-gal功能的GLB1基因递送至大脑及周围组织，从而增加β-gal水平，以减少GM1神经节苷脂的积累。PBGM01具有逆转神经元毒性的潜力，从而使GM1婴儿恢复发育。

在临床前模型中，PBGM01在大脑的广泛分布，以及在中枢神经系统(CNS)和关键周边器官中β-gal的广泛吸收，显示了PBGM01对GM1的治疗潜力。Passage Bio计划在2020年第二季度提交PBGM01的研究性新药申请（IND），并在2020年下半年开始1/2期试验，临床数据预计在2021年上半年。

此次扩大合作是在最初的合作基础上进行的，该合作成功地在Passage和GTP之间建立了牢固的合作关系。根据扩大后的协议，Passage将每年向宾大（Penn）支付500万美元，以资助针对基因治疗的众多技术应用的研究。除了五个额外的项目选择以及到2025年的关系扩展之外，Passage还将获得这项研究产生的知识产权（IP）以及与GTP合作开发的产品的相关适应症的专有权（受某些限制）。

“我们与GTP的合作不仅让我们获得最好的发现、技术和研究，还能使我们能够获得基因治疗领域的开创性的专业知识，包括临床前开发和制造经验，这将有助于在我们的项目推进过程中指导其进入临床开发。”Passage Bio总裁兼首席执行官Bruce Goldsmith博士说，“扩大这一合作为我们提供了机会，不仅深化我们的产品线，而且在我们努力为患者开发变革性基因疗法时，加强我们自己的专业知识和能力。我们对通过这一伙伴关系迄今所取得的进展感到极为自豪，并期待在今后的岁月中继续保持这一势头。”

为顺利推进各项候选产品的临床开发，2019年7月10日，Passage Bio还与Paragon Gene Therapy签订了合作协议，Paragon开发的一组专用的cGMP制造设施预计将于2020年下半年投入使用，支持Passage Bio的AAV基因治疗产品从临床到商业供应。

AAV基因疗法极具潜力

腺相关病毒(AAV)最早是在20世纪60年代中期从实验室腺病毒(AdV)制剂中发现的，并且很快就在人体组织中发现。AAV具有无致病性、高效的长期基因表达、易于基因操作以及免疫反应低(或在许多情况下缺乏)的特点，这一系列特性使其成为基因递送的重要工具。

目前，三款以重组AAV为载体的基因治疗药物已经获批上市，它们是UniQure公司开发的Glybera（AAV1），SparkTherapeutics公司开发的Luxturna（AAV2）和诺华公司开发的Zolgensma（AAV9）；另外还有一款治疗A型血友病的AAV基因治疗药物BMN-270（来自BioMarin）也提交了上市申请。由此我们可以看出AAV 基因疗法的潜力是巨大的。

Glybera用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症(LPLD)，售价120万美元，但因销售情况堪忧，于2017年黯然退市。Luxturna 用于治疗遗传性视网膜疾病，是首款在美国获批的“体内给药型”基因疗法，定价85万美元。Zolgensma治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症(SMA)患儿，定价212.5万美元，成为全球最为昂贵的药物，是目前为止FDA批准用于治疗SMA患者（包括在诊断时尚未出现症状的患者）的首个也是唯一一个基因疗法。

2020年2月10日，Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇题为“Engineering adeno-associated virus vectors for gene therapy”的文章表示，目前的研究表明，AAV载体的基因修饰可能会进一步促进AAV基因治疗的成功。载体工程可以提高AAV的转导效率(通过优化转基因cassette)、载体向性(利用衣壳工程)、提高衣壳和转基因避免宿主免疫反应的能力(通过对这些成分进行基因修饰)，以及优化AAV的规模化生产。

AAV载体介导的基因传递不仅被批准用于治疗遗传性失明和SMA，还在其他罕见疾病，包括血友病和杜兴氏肌营养不良症（DMD）中取得了长期的治疗效果。目前已经从人和猴体内分离出 12 种腺相关病毒血清型，大部分已经应用于临床开发，而每种血清型不同的组织嗜性共同构成了AAV载体相对丰富的组织特异性。在众多血清型的AAV载体中，基于AAV2的基因递送平台相对来说是最多的，但是诸如AAV8，AAV9和AAVrh.10等新一代衣壳也正在临床试验中得到更多应用。

▲不同AAV血清型的特性和及临床应用

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

根据2019年2月同样在Nature Reviews Drug Discovery上发表的题为“Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery”综述报道，大部分AAV基因疗法研发项目的靶向组织是肝脏、肌肉组织和中枢神经系统（CNS）。

▲AAV介入性基因疗法的临床试验概况

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

几乎所有天然AAV衣壳蛋白能够在肝脏中引发有效的转基因表达，因此靶向肝脏的重组AAV为治疗一系列疾病，包括A/B型血友病、家族性高胆固醇血症等疾病，提供了良好的基因递送策略。AAV8和AAV9衣壳蛋白能够靶向身体中的多种肌肉类型，这让AAV介导的基因疗法能够用于治疗多种肌肉疾病，其中包括DMD。

CNS作为重组AAV基因疗法的另一个重要方向，主要包括眼睛和大脑。已获批的Luxturna证明了其在眼睛这一相对隔离的环境中直接进行眼内注射递送的成功应用。而静脉输入的AAV9和AAVrh.10能够穿越血脑屏障，在神经元和胶质细胞中引发转基因表达；这一重大发现使得多项针对CNS疾病的研究极具潜力，其中包括SMA，肌萎缩侧索硬化症（ALS），GM1神经节苷脂病，和粘多糖贮积症III型等。

基于AAV载体的巨大潜力，我们期待Passage Bio能在这一领域开发出更多造福患者的突破性疗法！

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参考资料：

https://endpts.com/deeply-committed-jim-wilson-pours-more-of-his-lifes-work-into-passage-bio-locking-in-more-gene-therapy-programs-new-tech/

https://investors.passagebio.com/news-releases/news-release-details/passage-bio-announces-expansion-gene-therapy-collaboration

https://www.nature.com/articles/s41573-019-0012-9

https://www.nature.com/articles/s41576-019-0205-4

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