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2020年1月2日/医麦客 eMedClub/--基因治疗是运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。相比于其他药物，基因治疗的优势在于解决根本问题，有望通过一次性方式治疗疾病。在过去几年里，基因治疗领域得到了极大的发展，越来越多的疾病通过基因疗法得到控制和治疗，各大药企和科学家们一直致力于该领域的研究和开发。针对基因疗法的适应范围（单基因遗传病、恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经系统疾病以及代谢性疾病），目前已经能治疗相当多的适应症。现在小编就带你看看，这些适应症的疗法有哪些吧~
地贫是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病，主要见于地中海沿岸国家和东南亚各国。β-地中海贫血症（TDT）是由位于第11号染色体的β-珠蛋白(β-globin)基因决定簇发生遗传性点突变或缺失，β-珠蛋白合成完全或部分受抑制，导致α/β链比例失衡，从而产生一系列症状和体征的遗传性溶血性疾病。>>>> Zynteglo —— Bluebird bio（蓝鸟）该基因疗法是从患者体内采集造血干细胞；使用慢病毒作为载体，将经过修饰的β-珠蛋白基因插入到患者自身的造血干细胞中；之后患者接受化疗以引入这些经过基因编辑的造血干细胞，并形成血红蛋白，减少或消除输血需求，达到终生治愈的目的；该疗法用于治疗12岁及以上的非β0 /β0基因型输血依赖性TDT患者。目前，蓝鸟已经完成了该疗法的III期临床试验，获得批准上市，但由于制造生产问题，一直被推迟出售，近期该问题似乎有所改善，预测即将在欧洲推出运用。
该疗法活性物质是自体CD34+细胞富集的群体，通过BB305慢病毒载体将修饰的β-珠蛋白基因的功能性拷贝(βA-T87Q-globin)添加到患者的造血干细胞(HSC)中（通过CRISPR/CAS9技术），这是基于慢病毒整合的范例。在2019年的ASH年会上，博雅辑因公布了该疗法的临床级规模化生产及临床前研究的安全性和有效性数据，尚未进入临床。
ST-400是一种自体细胞基因疗法，通过使用Sangamo独特的非病毒传递锌指核酸酶（ZFN）技术，对患者自身的造血干细胞进行基因编辑，增加胎儿血红蛋白来产生功能性子代红细胞；该疗法由是Sangamo与赛诺菲联合开发，主要针对的是最严重的输血依赖性的TDT，目前处于I/II临床阶段；在2019年的ASH年会上，Sangamo公布了该阶段的临床数据。
>>>> CTX001 —— CRISPR Therapeutics/VertexCTX001是一种实验性的、自体的、CRISPR基因编辑的造血干细胞疗法，通过切割一种抑制胎儿血红蛋白(HbF)表达的BCL11A基因起作用，而患者的造血干细胞被设计成在红细胞中产生高水平的HbF。HbF是一种携带氧气的血红蛋白，在出生后迅速被成人血红蛋白(HbA)所取代。CTX001提高HbF水平有可能缓解TDT患者的输血需求和SCD患者痛苦和虚弱的镰状危象。目前，该疗法正在欧洲进行I/II期临床试验，同时获得FDA的快速通道指定。A型血友病又叫先天性第VIII凝血因子缺乏症、经典血友病、抗血友病球蛋白缺乏症。该疾病是由于编码凝血因子VIII蛋白的F8基因的突变导致，而凝血因子VIII可以促进血液的凝固或停止血管损伤后的出血症状。其发病率约占先天性出血性疾病的85%，大约是B型血友病的4倍。
>>>> SB-525 —— 辉瑞、SangamoSB-525是一种肝靶向性重组腺相关病毒（rAAV6）载体，带有通过单次静脉输注递送的B结构域缺失的凝血因子VIII（FVIII）基因。该疗法主要通过载体AAV6将FVIII因子的编码基因递送到患者的体内，使肝脏细胞表达分泌正常的FVIII因子，从而达到治疗目的。在2019年的ASH会议上，辉瑞宣布了该疗法的I/II期临床结果，计划启动III期临床。
DTX201（AAVhu37 FVIII）是一种基于非复制性腺相关病毒（AAV）血清型hu37的载体，其中包含一条编码B结构域中缺失FVIII的单链DNA基因组，它通常在优化的肝脏特异性启动子和增强子的组合控制下进行转基因表达；该疗法主要通过AAVhu37载体将基因组递送进患者体内，使肝脏表达分泌FVIII因子，从而达到治疗目的。在2019年的ASH会议上，拜耳集团公布了其I/II期临床结果。Valrox是一种腺相关病毒的AAV基因疗法，可以向患者体内递送人凝血因子VIII功能基因，恢复人凝血因子VIII的正常分泌，从而消除或减少静脉输注的需求。在美国和欧盟，Valrox分别被授予了突破性药物资格和优先药物资格，并同时被授予了孤儿药资格。2019年11月，BioMarin公司宣布向欧洲药品管理局(EMA)提交了营销授权申请(MAA)；2019年12月，BioMarin公司宣布向美国FDA递交了生物制品许可申请（BLA）。
>>>> SPK-8011 —— Spark（罗氏子公司）
SPK-8011是Spark开发的一种基因疗法，该疗法通过以腺相关病毒AAV2为载体，搭载的FVIII基因为B区缺失的FVIII cDNA，向患者体内递送人凝血因子VIII功能基因，恢复人凝血因子VIII的正常分泌，从而治病；目前处于III期临床试验阶段。
B型血友病是凝血因子IX(FIX)缺乏引起的凝血功能障碍，又称为Christmas病，约占血友病的15%～20%，发病率大约为3.5万分之一。患者由于凝血因子缺乏，经常发生出血事件。现在常用的治疗方法是输注凝血因子IX，然而它需要患者定期输注来控制内出血，这成为他们一生的负担。
AMT-061是一种由AAV5载体和受专利保护的FIX-Padua变体组成的基因疗法，目前在IIb期研究结果中表现积极，已进入III期研究入组，该疗法已获得美国食品和药物管理局(FDA)的突破性治疗指定，并获得了欧洲药品管理局(EMA)的优先药物(PRIME)监管倡议。
SB-FIX使用Sangamo专有的ZFN基因组编辑技术，在肝细胞DNA中插入F9基因的修正拷贝，该拷贝控制FIX的产生。此疗法的目的是使患者的肝脏能够产生终身且稳定的凝血蛋白供应；设计目标是将F9基因永久地和精确地整合到DNA中。目前，该疗法正在积极地开展I/II期临床试验。
>>>> SPK-9001 —— 辉瑞、Spark该疗法本质上是经过基因工程改造的腺病毒，其衣壳表达经密码子优化的、高活性的人凝血因子IX，用于替换B型血友病缺乏的凝血蛋白因子IX（FIX ），从而实现正常的凝血功能；已获得美国FDA突破性疗法认证和孤儿药称号。目前，该产品已经入III期临床，处于受试者招募状态中。
乙肝
乙型肝炎病毒（HBV）是一种嗜肝DNA病毒，主要传播途径是血液传播（输血和血制品），其次是母婴传播。其严重性在于，如果没有得到适当治疗，20%～30%的慢性乙肝会进展为肝硬化和（或）肝癌。它的顽固性在于，会把存储遗传信息的共价闭合环状DNA（cccDNA）储存在肝细胞核中，即使细胞外的病毒全部消灭，储存在肝细胞中的cccDNA仍然可以为它完成传宗接代的任务。这也就意味着，一旦建立感染，乙肝病毒将很难被完全清除。在中国，乙肝仿佛就是一座大山。凭借超过9000万的HBV感染者，中国当仁不让地成为“遥遥领先”的乙肝大户。
目前，针对这一疾病的基因治疗研究正在积极地进展中，比如美国制药巨头Gilead利用Precision公司专有的ARCUS基因组编辑平台，通过DNA切割酶体外靶向HBV cccDNA，对人肝细胞中的cccDNA进行整合，开发体内消除乙型肝炎病毒（HBV）的疗法。此外，腾盛博药集团近期也开展了针对乙肝的治疗项目。Gilead向「治愈乙肝」发起挑战，4.45亿美元里程碑款项押注Precision公司基因编辑技术丨医麦猛爆料
VIR-2218是一款新型研究性RNA干扰(RNAi)治疗药物，旨在抑制包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)在内所有HBV蛋白的表达，病毒蛋白的敲低可能有助于恢复患者自身对HBV的免疫反应，从而有望为慢性乙肝病毒携带者提供功能性治愈疗法。目前正处于I/II期临床试验中。从腾盛博药的RNAi药物获IND受理，看全球乙肝RNA药物的临床开发丨医麦新观察
T101是一种靶向治疗慢性乙型肝炎的治疗性疫苗。与抗病毒治疗通过抗病毒药物抑制HBV复制不同，T101是通过诱导患者自身的HBV抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（以下简称“CTL”），达到抑制甚至清除HBV或诱导被HBV感染肝细胞凋亡的作用，从而持续控制患者病情，达到功能性治愈慢性乙肝的目的。它是国内首个获批进入临床的以病毒为载体的慢性乙型肝炎免疫性治疗疫苗。目前正处于II期临床试验中。
国内首个获批临床的以病毒为载体的慢乙肝药物T101成功完成II期首例受试者给药丨医麦猛爆料
>>>> STSG-0002 —— 舒泰神
该产品携带靶向HBV基因组P区和X区的shRNA序列表达框的肝噬性复制缺陷重组腺相关病毒。它以重组腺相关病毒（rAAV）作为递送载体，将目的基因序列导入细胞转录生成shRNA，shRNA在细胞质中剪切为单链siRNA，随后通过RNAi机制，特异性地沉默HBV复制相关的pgRNA和HBV蛋白表达相关的sRNA，阻断HBV病毒复制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。STSG-0002具有明显嗜肝性，单次静脉给药可在肝细胞内长期表达siRNA。HBsAg的大幅度降低有望促进HBsAg血清转化，从而实现HBV功能性治愈。目前获批临床。
重磅：舒泰神AAV递送的RNA干扰药物STSG-0002获批临床，挑战慢性乙肝传统治疗丨医麦猛爆料
膀胱癌
膀胱癌是最常见的癌症之一，全世界每年报告约430,000例新病例，成为全球第九大最常见的癌症，并且是一生中治疗费用最昂贵的癌症，给患者，其亲戚和医疗系统带来了沉重负担。在高级NMIBC患者中，卡介苗是金标准治疗，尽管有效，但超过60％的患者会复发，对于此类复发患者，下一个治疗选择通常是全膀胱切除术（完全切除膀胱）。因此，卡介苗芽孢杆菌（BCG）无反应人群是高度未满足的临床需求之一。
>>>> nadofaragene firadenovec —— Ferring Pharmaceuticals
这是一种用于对卡介苗芽孢杆菌（BCG）无反应的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的研究性的新型基因疗法。其由含有干扰素α-2b基因的腺病毒组成，导入膀胱后，病毒进入膀胱壁细胞，在细胞内部，病毒会分解，留下活跃的基因来完成其工作。目前处于第III阶段的后期开发中。
这期为大家总结了血液疾病（β-地中海贫血、A型血友病、B型血友病）、乙肝以及膀胱癌相关的基因疗法现状，下期将为大家带来其他适应症的基因疗法，欢迎大家留言补充。
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