从腾盛博药的RNAi药物获IND受理，看全球乙肝RNA药物的临床开发丨医麦新观察
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2019年11月5日/医麦客 eMedClub/--近日，医麦客记者从CDE官网了解到，腾盛博药医药技术(北京)有限公司递交的VIR-2218注射液(ALN-HBV02)临床试验申请获受理，受理号为JXHL1900291。这是腾盛博药首个进入临床研究的创新药项目，也是腾盛博药与美国Vir公司在传染病领域相关合作的一部分。
2018年5月24日，腾盛博药(Brii Biosciences)宣布正式成立，并已完成2.6亿美元融资。同时，该公司还宣布了三个战略合作，通过与美国领先的传染病创新药研发企业Vir Biotechnology合作，腾盛博药将获得多达四种针对传染病的创新药在大中华区的独家权益，未来用于治疗多种传染感染疾病。
VIR-2218之前的研发代码为ALN-HBV02，由Alnylam Pharmaceuticals研制并已授权给Vir公司，后者将开展该药相关的临床开发活动。
VIR-2218是一款新型研究性RNA干扰(RNAi)治疗药物，旨在抑制包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)在内所有HBV蛋白的表达，病毒蛋白的敲低可能有助于恢复患者自身对HBV的免疫反应，从而有望为慢性乙肝病毒携带者提供功能性治愈疗法。
VIR-2218的作用机制
Vir成立于2016年，由前Biogen首席执行官George Scangos 领导，旨在将针对发达国家和发展中国家的传染病药物推向市场。在从风险投资公司到比尔及梅林达·盖茨基金会等众多投资者的支持下，Vir通过收购和与更成熟的制药公司建立合作伙伴关系，建立了自己的药品开发管线。当地时间10月11日，Vir Biotechnology在纳斯达克上市，募资1.42亿美元。
该公司最先进的候选药物VIR-2218是一种皮下给药的HBV靶向siRNA(小干扰RNA)药物，目前正处于1/2期临床试验中。该药物首次人体给药的开始标志着Alnylam的增强稳定化学加(ESC+)GalNAc结合物递送平台的首次临床应用，以及Vir的第一个全球发展计划的开始。
截至2019年9月18日，37名健康志愿者接受了VIR-2218，12名健康志愿者接受了安慰剂。23名慢性HBV患者接受了VIR-2218治疗，8名慢性HBV患者接受了安慰剂治疗。初步数据表明，在健康志愿者和患者中，VIR-2218通常耐受性良好，前者单次给药剂量最高可达600毫克，后者分两次给药，剂量分别为20毫克、50毫克、100毫克或200毫克。初步数据还显示，在20毫克至200毫克的剂量范围内，患者的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)显著降低。预计该试验的额外临床数据将于2020年上半年提供。
该公司还拥有另一种乙肝药物VIR-3434，一种皮下注射的HBV中和单克隆抗体，正处于早期测试阶段。两种药物都可以刺激针对该病毒的免疫反应并具有直接的抗病毒活性。它们被开发为“功能疗法”，这意味着在治疗后，患者有望终生控制乙肝病毒。
尽管使用这些药物中的每一种进行单药治疗可能在某些患者中提供功能性治愈，但Vir公司认为，对于许多患者而言，联合治疗将是必要的。因此，它正在计划将VIR-2218与VIR-3434结合使用的试验，这种联合疗法有可能通过去除潜在的致耐受性HBV蛋白并刺激新的HBV特异性T细胞协同发挥作用。此外，该公司还正在计划将VIR-2218与其他免疫疗法药物和直接作用抗病毒药物联合使用的其他试验。
中国：乙肝大户
据世界卫生组织(WHO)统计，乙型肝炎病毒(HBV)是世界上最常见的严重肝脏感染，全球有超过2.92亿慢性感染的患者，慢性HBV感染的标志是HBV表面抗原(HBsAg)持续存在6个月或更长时间，每年约有90万人死于与HBV相关的并发症。HBV也是肝癌(也称为肝细胞癌或HCC)的主要病因，它是全球第二大癌症死亡原因。
凭借超过9000万的HBV感染者，中国当仁不让地成为“遥遥领先”的乙肝大户。目前，中国实行新生儿强制计划免疫，一出生就接种乙肝疫苗，有效控制了HBV传播。但由于人口基数大，形势仍十分严峻。
一般情况下，HBV并不影响感染者的工作能力，但病毒携带者普遍受到歧视。乙肝的严重性在于，如果没有得到适当治疗，20%～30%的慢性乙肝会进展为肝硬化和(或)肝癌。
目前有可用的药物治疗方法，例如罗氏的派罗欣 （聚乙二醇干扰素α-2a注射液），必须注射48周并可能产生严重的副作用，还有口服抗病毒药物，如替诺福韦和恩替卡韦。然而，这些选择都无法清除细胞中的HBV，仅3％的病例获得治愈，因此某些患者需要终生治疗以控制感染。在未来，该领域的新型治疗方法需要治愈或从体内清除病毒，获得类似于丙肝治疗已取得的成功。
RNA药物挑战乙肝
RNA干扰(RNA interference，简称RNAi)是指反义RNA与靶基因的mRNA以碱基互补配对的形式结合，导致mRNA降解，从而介导转录水平的基因表达抑制。RNAi机制由美国科学家Andrew Z. Fire和Craig C.Mello教授于1998年首次发现，两位科学家于2006年获诺贝尔生理学或医学奖。2018年8月，Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro(Patisiran)相继获得美国和欧盟的批准，用于治疗hATTR(遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性)引起的多发性神经病变成人患者。此次批准具有里程碑的意义，因为Onpattro是RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。
RNAi可以直接从源头上抑制致病基因的表达，有望治疗癌症甚至艾滋病等重大疾病。目前，针对慢性乙肝治疗的RNAi药物主要靶向HBV的开放阅读区从而抑制HBV蛋白合成。与VIR-2218最为接近的RNAi竞争对手是Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-HBV和Arbutus Biopharma的ARB-1467，两者均处于中期测试阶段。
杨森/Arrowhead
ARC-520是由美国Arrowhead Pharmaceuticals研发的一款针对慢性乙肝的RNAi类药物，也是最早进入2期临床试验的抗HBV药物。但是在2016年11月由于用药后出现灵长类动物死亡，最终该药被终止进一步研究。Arrowhead公司在该药基础上重新开发了另一款新药ARO-HBV，目前该药处于1/2期临床试验。
2018年10月5日，Arrowhead宣布与强生旗下杨森公司达成了授权合作协议，共同开发和推广乙肝RNAi疗法ARO-HBV，旨在开发第三代皮下注射RNAi候选药物，为慢性HBV患者提供潜在的治疗方法。此外杨森可以选择最多三种针对其它疾病的RNAi药物与Arrowhead展开研发合作。合作协议的总金额可高达37亿美元。而这几乎是2018年TOP10 RNA公司合作规模的一半。
11月9日，Arrowhead宣布ARO-HBV的I/II期积极结果，称该药有效地减少了所有可衡量的病毒产物，包括HBsAg。
Arbutus
ARB-1740由Arbutus公司研发，使用的是与ARB-1467同样的脂质纳米颗粒递送技术，区别在于它使用了不同的RNAi触发分子。在临床前试验中，ARB-1740表现出了更大的潜力。但在Ⅱ期临床中与ARB-1467相比并无明显的效力优势。因此，Arbutus公司决定停止进一步开发ARB-1740，继续推进ARB-1467的研发。
AB-729是Arbutus公司正在开发的第二代RNAi制剂，临床前研究显示AB-729可有效且持久的降低HBsAg，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。
罗氏
2014年，瑞士制药巨头罗氏以4.5亿美元收购丹麦Santaris公司，获得锁核酸(LNA)技术平台。
Santaris公司的锁核酸(LNA)药物平台利用了专有的LNA化学，能够克服早期反义RNA技术及siRNA技术的局限性。最重要的是，LNA化学极大地增强了寡核苷酸的亲和力。反过来，小尺寸与高度亲和力的独特组合，允许这一类新的反义药物能强有力地、特异性地抑制多个不同组织中的RNA靶标，而无需复杂的递送工具，这些特性只有基于LNA的药物才能实现。这意味着更强劲的药效、更好的耐受性及潜在的口服给药。
目前，罗氏基于LNA技术开发的皮下注射RNAi药物RG6004正处于1/2期临床研究，用于治疗慢性乙肝。
此外，今年10月底，罗氏与Dicerna制药达成了另一项潜在高达16.7亿美元的合作，开发和商业化基于后者专有的GalXC™RNAi技术的候选产品DCR-HBVS。根据协议，罗氏将获得目前处于1期临床的DCR-HBVS的全球许可。
杨森/Arcturus
强生旗下杨森与Arcturus Therapeutics公司在2015年共同开发临床前siRNA项目Lunar-HBV。它能靶向所有的HBV转录物并涵盖所有的公开的HBV序列，是迄今为止报道的单一药剂中HBV基因型覆盖最全面的。目前该药仍处在临床前研究阶段。
舒泰神
2019年09月19日，舒泰神(北京)生物制药股份有限公司及全资子公司北京三诺佳邑生物技术有限责任公司，收到了国家药监局签发的STSG-0002注射液的《临床试验通知书》，适应症为慢性乙肝。
从作用机制上，STSG-0002注射液为携带靶向HBV基因组P区和X区的shRNA序列表达框的肝噬性复制缺陷重组腺相关病毒(rAAV)。它以rAAV作为递送载体，将目的基因序列导入细胞转录生成shRNA，shRNA在细胞质中剪切为单链siRNA，随后通过RNAi机制，特异性地沉默HBV复制相关的pgRNA和HBV蛋白表达相关的sRNA，阻断HBV病毒复制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。STSG-0002具有明显嗜肝性，单次静脉给药可在肝细胞内长期表达siRNA。HBsAg的大幅度降低有望促进HBsAg血清转化，从而实现HBV功能性治愈。
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Benitec
BB-103是Benitec公司使用RNAi技术设计用于慢乙肝治疗的重组腺相关病毒8型(AAV8)基因治疗载体。该载体使用三个野生型pol III启动子来驱动三个短发夹RNA的表达，每个嵌入在miRNA主链内，以同时靶向HBV病毒RNA上的核心，S抗原和X蛋白区域中的三个保守序列。
反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides, ASO)是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。同RNAi类药物作用机理类似。
图片来源：Ionis
今年8月，专注于开发ASO药物的Ionis Pharmaceuticals公司宣布，基于其在研药物IONIS-HBVRx(GSK3228836)和IONIS-HBV-LRx(GSK33389404)，在治疗慢性乙肝患者的2期临床试验中获得的积极结果，葛兰素史克(GSK)公司将选择获得这两款在研疗法的研发和推广权益，Ionis可能会获得高达2.62亿美元的收入。
据悉，两款药物均为采用配体共轭反义(LICA)技术开发的药物，被设计用于降低跟HBV感染和复制相关的病毒蛋白，包括HBsAg。IONIS-HBV-LRx是使用 Ionis 公司创新性LICA技术的首款抗病毒感染药物，其旨在通过增强靶向组织的药物递送来增加药物效力，IONIS-HBVRx是LICA技术的2.0代候选产品。
结语
RNAi仍然是一种非常新的治疗方法，去年，随着Alnylam和Ionis的RNAi药物被FDA批准用于遗传性淀粉样变性病引起的神经损伤，该技术领域已经逐步走向成熟。随着乙肝RNA治疗领域更多临床数据的公布，给领域有望获得腾飞，最理想的状态是达到治愈。除了RNA干扰，CRISPR基因编辑等技术也正在为该疾病领域带来了新的希望。未来，我们拭目以待！
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