ASH2019：Sangamo公布针对β地贫的1/2期临床数据，新型基因编辑细胞疗法值得进一步探索丨医麦猛爆料
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2019年12月11日/医麦客 eMedClub/--12月7日至10日，第61届美国血液学会(ASH)年在佛罗里达州奥兰多举行。一年一届的ASH年是全球血液学工作者的盛会，每年的年会都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。
Sangamo Therapeutics不曾缺席这场狂欢。9日，Sangamo于此次年会上公布了ST-400的THALES 1/2期临床试验的前三名患者的研究数据。ST-400是一种基于锌指核酸酶（ZFN）基因组编辑技术的细胞疗法，并且最近获得了FDA授予孤儿药资格。
ST-400的部分1/2期临床试验数据
ST-400是通过使用ZFN基因组编辑技术对患者自身（自体）造血干细胞进行离体基因编辑而制造成的，通过增加胎儿血红蛋白来产生功能性子代红细胞。主要针对的是最严重的输血依赖性的β地中海贫血（TDT）。ST-400是Sangamo与赛诺菲联合开发，并得到了加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）的资助。
在THALES研究中，研究人员从患者体内收集造血干细胞和祖细胞（HSPC），使用ZFN基因编辑技术对其进行修饰，以破坏BCL11A基因的类红细胞特异性增强子（ESE），并在回输前进行冷冻保存，然后回输给用白消安进行清髓性处理后的患者体内。
THALES 1/2期临床试验是一项单臂，多中心研究，旨在评估ST-400自体造血干细胞移植对6例TDT患者的安全性，耐受性和疗效。该实验目前涉及了5名患者，年龄范围在18-36岁，入组标准为在参加研究之前的两年中，每年至少接受8次浓缩红细胞（PRBC）输血的TDT患者（β0/β0或非β0/β0）。
此次公布的试验数据关于前三名接受ST-400疗法的TDT患者，三名患者经历了迅速的造血重建，在14-22天表现中性粒细胞植入，在22-35天表现血小板植入。迄今为止，在三位接受治疗的患者中，通过靶位插入缺失模式监测，尚未观察到新出现的克隆性造血功能。
报告的不良事件（AE）与动员、单采血液分离术和白消安清髓处理已知的毒性一致。发生了与ST-400相关的严重不良事件（SAE），患者1在ST-400输注过程中出现超敏反应，研究人员认为可能与产品冷冻保护剂赋形剂DMSO有关，并在输注结束时消失。
患者 1
患者1，36岁，具有β0/β0基因型，是TDT的最严重的形式，并且在入组前发生了27次年度PRBC事件。由于在第一个周期中获得的细胞剂量低且效力低，该患者经历了第二个动员和单采周期。在两个ST-400批次中，编辑效率约为25％，低于参加该研究的其他患者和以临床规模生产的12个试运行批次（中值编辑效率为71％）。
ST-400产品的靶点插入缺失为23％，CD34+ 细胞剂量为5.4x10^6 cells/Kg。在第9个月中，插入缺失一直持续存在于外周白细胞中。ST-400输注后，胎儿血红蛋白水平在第56天增加到大约2.7g/dL，与第39周时的基准水平0.9 g / dL相比仍保持升高，这是该周的最新测量值。ASH数据剪切的时间。在最初的6周无输液持续时间后，患者恢复了间歇性PRBC输血，自植入以来，每年输注的PRBC单位总体减少了33％。
患者 2
患者2，30岁，重度β+ IVS-I-5 (G>C) 纯合子突变，在入组前发生了18次年度PRBC事件。ST-400的靶向插入缺失率为73％，CD34+ 细胞剂量为3.9 x 10^6 cells/kg，这是为5名入选患者生产的ST-400产品中最低的。
到第6个月，插入缺失仍持续存在于外周白细胞中。在进行ST-400输注后，胎儿血红蛋白水平与基线相比有所增加，但直到26周均低于1 g/dL，这是迄今为止治疗的三名患者中观察到的最低诱导水平。该患者目前正在接受间歇性PRBC输血。
患者 3
患者3，23岁，β0/β+ 基因型包括严重的IVS-II-654（C>T）突变，入组研究前发生了15次年度PRBC事件，ST-400产品中的靶向插入缺失率为54％,CD34+ 细胞剂量为10.3 x 10^6 cells/kg。
在ASH数据截止时，直至第56天，插入缺失一直持续存在于外周白细胞中。ST-400输注后，胎儿血红蛋白水平与基线相比有所增加，并且自第2.8天的最新测量值持续上升90。在最初的7周无输液期后，患者在输注ST-400后62天开始接受了两次PRBC输血。
▲ 可评估患者随时间变化的胎儿血红蛋白（g/dL）（ 图片来源：sangamo）
还有18岁，基因型a βWT (αα)/βº (αααα)的患者4和35岁，基因型βº/β+（重度IVS-I-110G>A）的患者5，两名入组患者的数据并没有公布，Sangamo公司希望在接下来的几个月内招募第6名患者，也是最后一位患者。预计更多的患者实验结果和长期随访数据将在2020年下半年发布。
基于以上数据，可以得出结论：
前三名患者出现了迅速的造血重建，无克隆性造血
早期的第一批人体试验数据可以洞悉产品特定特征之间的关系，包括细胞剂量，编辑效率和胎儿血红蛋白诱导
入选完成且所有六位患者的随访时间要花费更长时间，预计将在2020年末获得更多研究结果
“在三名接受ST-400治疗的患者中观察到迅速的造血重建和循环白细胞中的目标插入缺失，表明ZFN基因组编辑技术可以成功编辑。” 该研究的首席研究员Angela Smith博士表示，“ST-400的新出现的耐受性和安全性概况，以及胎儿血红蛋白的诱导和插入缺失的存在，表明对这种新型基因编辑细胞疗法的进一步探索是值得的。”
基因组疗法的专家：Sangamo
Sangamo Therapeutics是一家基因组医学公司，致力于将突破性的科学转化为基因组医学，并有望通过基因疗法，离体基因编辑细胞疗法以及体内基因组编辑和基因调节来改变患者的生活。Sangamo启动了全球第一项体内基因组编辑临床试验。
并在不断的攀登中，Sangamo已经成为一系列基因组疗法的专家，包括基因组编辑、基因调控、基因疗法和细胞疗法。凭借技术范围以及该公司的开发和制造经验，Sangamo做好了准备，可以提供将改变医学实践的新基因组疗法。
Sangamo开发了一个先进的基因组医学平台——锌指核酸酶技术，该技术基于可识别特定DNA序列的天然人类蛋白。并且该公司一直在不断完善锌指核酸酶技术，该技术沿着特异性，精密度和效率这三个关键方面为基因组治疗设定了标准。
▲ 锌指核酸酶技术（ 图片来源：sangamo）
结语
虽然此次试验中，三名患者仍然需要接受PRBC输血，但是数据还是表明了Sangamo的ZFN技术能够成功离体编辑基因，并且在三名患者中出现了迅速的造血重建，表明该疗法是值得进一步探索的。
正如其他针对TDT的干细胞移植的清髓疗法研究一样，ST-400的全部效果可能需要更长的时间才能完全显现出来。那么让我们期待将在2020年下半年公布的更多关于该疗法的数据！
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