血友病治疗：罗氏的双特异性抗体持续护航，基因疗法是下一个风口 | 医麦猛爆料
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2020年7月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--7月13日，罗氏（Roche）旗下子公司基因泰克（Genentech）宣布了其双特异性抗体药物Hemlibra（emicizumab-kxwh）的IIIb期STASEY研究的第二次中期分析结果，该研究结果显示，未发现新的安全性信号，进一步确定了其在III期临床研究HAVEN中的安全性。
这项新的中期数据也表明，使用Hemlibra的人可能可以在不使用额外的预防性凝血因子的情况下进行某些小手术，并且可以通过额外的预防性凝血因子对大手术进行管理。这些数据在2020年7月12日至14日的国际血栓形成和止血学会（ISTH）2020虚拟大会上发表。
▲ 图片来源：RTTNews
目前全球仅有三款双特异性抗体药物获得上市批准，这款针对A型血友病的Hemlibra（是一种预防性治疗）就是其中之一，它靶向凝血因子X和因子IXa，模拟FVIII的功能，将凝血因子IXa和X结合在一起，使凝血因子Ⅸa催化凝血因子X形成凝血因子Xa发挥止血作用。这不但是第一款获批的皮下注射血友病疗法（每周一次皮下注射），而且是首款治疗血友病的非凝血因子疗法。
Hemlibra自2017年推出以来一直风靡市场。2018年，Hemlibra在美国的销售额达到了1.54亿美元，在全球的销售额达到了2.24亿瑞士法郎，2019年的全球销售额增长516%，达13.8亿瑞士法郎。
2018年，Hemlibra被中国国家药监局（NMPA）加速批准上市，成为首个在国内获批的双特异性抗体药物。此次会议上公布的另一项III期临床研究HAVEN 5的数据，就是与中国卫生部门协议批准后的一项验证性试验，旨在为中国的A型血友病患者提供支持性数据。
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STASEY研究
STASEY是一项单臂，多中心，最大的开放标签IIIb期临床研究，主要评估Hemlibra在使用VIII因子抑制剂的A型血友病患者中的安全性和耐受性。此次数据是STASEY研究的第二次中期分析，包括来自193位患者使用VIII因子抑制剂的A型血友病患者的数据。
这些患者每周接受一次Hemlibra的预防性治疗，没有与Hemlibra相关的血栓性微血管病或严重血栓事件（TEs）的病例，也未观察到新的安全性信号。33（17.1％）人报告了与Hemlibra相关的不良事件（AE）。
在STASEY研究中，最常见的AEs发生在10％或更多的人中，包括普通的感冒症状鼻咽炎 （12.4％），头痛（11.9％）和注射部位反应（ISR）（11.4％）。报告的ISR严重程度为轻度或中度，没有患者因ISR而中断用药。年出血率（ABR）也与先前在III期HAVEN研究中报告的观察结果一致。
尽管STASEY没有正式的手术终点，但一项单独的分析描述了接受Hemlibra的患者的小手术和未计划的大手术的管理方式和结果。结果表明，患有A型血友病且使用VIII因子抑制剂的人在接受Hemlibra时进行某些小手术，可能不需要额外的预防性凝血因子。大多数（64.5％， 20/31）小型手术均未使用预防性凝血因子，并且，85％（17/20）没有导致术后出血。在未计划的重大手术中（n = 9），有8例采用了预防性凝血因子处理，其中4例导致的出血使用重组因子VIIa成功控制。这些发现与先前在关键的HAVEN研究中观察到的对手术的分析中的结果一致。
在STASEY研究中，患者平均接受Hemlibra治疗50.9周，所有出血（包括治疗性出血，治疗自发性出血，治疗关节出血和治疗目标关节出血）的ABR均较低，其中167例（85.6％）患者没有出现治疗出血。另外，研究中还报告了2例与Hemlibra无关的TE，其中一个患者具有ST段抬高型心肌梗塞这样的预存危险因素，治疗医师认为这与Hemlibra无关；第二个患者是拔牙部位有肥大性血块，这是该治疗的已知并发症。
基因泰克的首席医学官兼全球产品开发部负责人Levi Garraway博士说：“这些重要的安全数据增加了更为广泛的临床证据，增强了Hemlibra重新定义A型血友病患者治疗标准的潜力。STASEY研究反映了我们持续致力于为满足血友病患者群体的需求提供有价值的见解，并增强了我们在临床实践中对Hemlibra的理解。”
另一极具潜力的策略：基因疗法
血友病分为 A 、B 两型，其中A型血友病是凝血因子VIII(FVIII)缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。血友病的全球市场（主要由治疗A型血友病和B型血友病构成）已经超过100亿美金，预计在2025年超过151亿美金，17-25年的复合增长率达到4.5%。
近年来，像Hemlibra这样的创新型药物的出现，给血友病患者带来了治疗的希望。以Hemlibra为例，根据罗氏的定价，该药物第一年用药成本为48.2万美元，此后每年44.8万美元。但这还远远不够，近年来，号称能“一次性”治疗的基因疗法为治愈血友病带来了希望，同时也给一众致力于利用基因疗法解决血友病的开发商提供了发展前景。
其中，罗氏以48亿美元收购Spark后，也收获了A型血友病基因疗法先进项目SPK-8011，它由Spark开发、正处于III期试验研究。BioMarin Pharmaceutical公司的治疗A型血友病成年患者的基因疗法valoctocogene roxaparvovec已分别向欧洲药品管理局(EMA)和美国FDA递交了上市申请，是全球首个针对血友病的基因疗法的上市申请。Sangamo/辉瑞的合作资产SB-525也是血友病基因疗法赛道中的重要一员。
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主要参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/new-data-from-phase-iiib-study-reinforces-safety-profile-of-genentech-s-hemlibra-emicizumab-kxwh-in-people-with-hemophilia-a/
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