重磅：新英格兰医学杂志发表基因治疗A型血友病1/2期研究的3年随访数据丨医麦猛爆料
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近日，该公司在New England Journal of Medicine（NEJM，新英格兰医学杂志）上发表了基因疗法valrox针对A型血友病1/2期研究的3年随访数据，评估了该基因疗法对严重A型血友病的安全性和有效性。这也是NEJM发表第二份关于valrox的文章。
本次发表在NEJM的文章《Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A》中，通过接受valrox输注的13名患者（7名6e13 vg/kg剂量队列，6名4e13 vg/kg剂量队列）年出血率大幅度降低和完全停用预防性凝血因子来衡量，表明单次输注valrox产生了持续的，与临床相关的益处。
6e13 vg/kg剂量队列：
人数：7名参与者
年出血率（ABR）：研究前平均ABR：16.3，中位ABR：16.5；三年后平均ABR：0.7，中位ABR：0；平均ABR下降96%
不需要凝血因子VIII(FVIII)输注率：研究前一年17%；研究第一年末71%，研究第二年末86%，研究第三年末86%；100%清除目标关节
体内因子VIII水平：研究第一年末平均因子VIII活性水平为64 IU/dL，中位因子VIII活性水平为60 IU/dL；研究第二年末平均因子VIII活性水平为36 IU/dL，中位因子VIII活性水平为26 IU/dL；研究第三年末平均因子VIII活性水平为33 IU/dL，中位因子VIII活性水平为20 IU/dL
外源性因子VIII的年度使用量：研究前一年外源性因子VIII的中位使用量：138.5，平均使用量：136.7；研究第三年末外源性因子VIII的中位使用量：0，平均使用量：5.5；意味着外源性因子VIII的平均年使用量下降了96％
在第5周，该队列共报告了11例经治疗的出血事件，其中10例发生在一名参与者中，该参与者服用后的因子VIII表达最低。
文章还表明了，12名参与者完全解决了“目标关节”出血，A型血友病患者会反复发生持续或自发性出血，特别是关节，肌肉或内脏器官，同一关节反复出血导致“目标关节”，定义为：6个月内同一关节三次出血。目标关节的清除是指在连续12个月内，目标关节的出血次数少于2次。
valrox具有良好的安全性，最常见的不良事件是丙氨酸氨基转移酶（ALT）的短暂升高，没有迹象表明损害肝脏，也没有参与者退出研究。在1/2期和3期研究中，所有剂量的参与者均耐受良好。所有参与者均未进行因子VIII预防，皮质类固醇的使用是短暂的，没有持久的临床后遗症。没有参与者发生血栓形成事件。
除了报告安全性和有效性外，该文章还阐述了在基因疗法研究中观察到的变异性，并提供有关DNA持久性和持久性机制的见解。对此，该研究的首席研究员，John Pasi教授表示：“这些数据帮助科学界和医学界了解这项前沿技术，比起其它的针对A型血友病的基因疗法，我们更了解valoctocogene roxaparvovec。”
百亿美元血友病市场
血友病分为 A 、B 两型。B型血友病是由于缺乏必要的凝血因子IX(FIX)而造成的凝血功能障碍，发病率大约为3.5万分之一。A型血友病是凝血因子VIII(FVIII)缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。
血友病的全球市场（主要由治疗血友病A和血友病B构成）已经超过100亿美金，预计在2025年超过151亿美金，17-25年的复合增长率达到4.5%。
另一方面，对于此类患者来说，轻微的受伤可能导致疼痛和可能危及生命的出血，严重血友病患者通常肌肉和关节会出现自发流血，可能造成永久关节损伤。
目前，血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、因子IX浓缩物和重组因子IX制品等，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来许多副作用和很大的经济负担。
目前已经有多家药企布局血友病领域，如罗氏针对A型血友病的Hemlibra(emicizumab-kxwh, 双特异性因子IXa和因子X定向抗体)；Spark Therapeutics的SPK-8011；Sangamo/辉瑞合作的SB-525。
BioMarin的valrox，是一种使用AAV5病毒载体递送表达FVIII的转基因的基因疗法。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达FVIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。
在所有的在研A型血友病基因疗法中，valrox拥有最长时间的研究数据，并且获得FDA授予突破疗法称号，同时具有FDA和EMA的孤儿药称号。此次公布的1/2期研究的3年随访数据，很可能在接下来的审评中发挥关键的作用。
参考出处：
1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908490
2.https://investors.biomarin.com/press-releases
3.https://www.biospace.com/article/releases/biomarin-announces-new-england-journal-of-medicine-publishes-3-years-of-follow-up-data-in-phase-1-2-study-of-valoctocogene-roxaparvovec-gene-therapy-for-hemophilia-a/
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