剑指首款A型血友病基因疗法，BioMarin正式向欧洲药品管理局提出上市申请丨医麦猛爆料
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2019年11月22日/医麦客 eMedClub/--今年5月，BioMarin Pharmaceutical宣布，其针对严重A型血友病成人患者的基因疗法valoctocogene roxaparvovec(以下简称: valrox)达到了美国和欧洲预先规定的监管审查临床标准。
11月21日，该公司宣布已向欧洲药品管理局(EMA)提交了valrox的营销授权申请(MAA)，这标志着血友病基因疗法提交的首次上市申请。
根据EMA验证检查的完成情况，BioMarin预计其提交的MAA将于2020年1月开始加速评估。考虑到valrox可以使尚未满足医疗需求的患者受益，EMA在2017年授予了其优先药物(PRIME)监管计划的使用权，并且最近批准了BioMarin要求对该MAA进行加速评估的请求，这可能会缩短审查周期至210天。
此外，valrox已获得FDA授予的突破性疗法称号，以及具有FDA和EMA的孤儿药称号。BioMarin表示，仍有望在年底前向美国FDA提交生物制剂许可申请(BLA)。
BioMarin全球研究与开发总裁Hank Fuchs博士说：“我们感谢研究参与者，自从第一位参与者加入临床计划以来，在大约四年的时间内取得了这一进展。我们对与全球卫生当局的互动水平感到非常满意，因为这与我们的信念一致，即基因治疗代表着下一波创新，并且可能是治疗严重A型血友病患者的有意义的进步。”
百亿美元血友病市场
血友病分为 A 、B 两型。B型血友病是由于缺乏必要的凝血因子IX(FIX)而造成的凝血功能障碍，发病率大约为3.5万分之一。A型血友病是凝血因子VIII(FVIII)缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。血友病的全球市场（主要由治疗血友病A和血友病B构成）已经超过100亿美金，预计在2025年超过151亿美金，17-25年的复合增长率达到4.5%。
目前，血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、因子IX浓缩物和重组因子IX制品等，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来许多副作用和很大的经济负担。
近年来，虽然市面上已经出现了一些创新型药物，例如罗氏针对A型血友病的Hemlibra(emicizumab-kxwh, 双特异性因子IXa和因子X定向抗体)，每周一次皮下注射，根据罗氏定价，该药物第一年用药成本为48.2万美元，此后每年44.8万美元。但这还远远不够，人们对号称“一次性”治疗的基因疗法治愈血友病充满期待。
出血和凝血因子输注量大大减少
此次valrox上市申请的提交是基于正在进行的III期临床的临时分析结果，以及更新的3年I/II期临床数据。
今年5月更新的III期GENEr8-1研究结果显示，在6e13 vg/kg队列中，达到给药后第26周的16名研究参与者中的7名达到或超过预先指定的40 IU/dL的FVIII水平(显色底物(CS)测定)。在4月30日截止日期之后，另外一名参与者符合该标准，使总数达到8名参与者。中位年出血率(ABR)为0，平均ABR为1.5，意味着与所有患者均接受护理预防标准的基线水平相比，减少了85%。此外，在5至26周内，年化FVIII使用中位数减少了84％，平均FVIII使用率减少了94％。
I/II期结果显示，需要FVIII输注的平均ABR大幅降低超过92%，在观察期间持续(高剂量3年，低剂量2年)；FVIII变化率继续依赖于表达水平，在第3年有所减缓并且似乎正在接近稳定。
然而，从以上数据可以看出，III期临床数据不如I/II期。该公司的高管将其归咎于免疫抑制剂类固醇使用时间的差异。III期研究要求按需使用，而不是II期使用的预防方案。分析发现，在先前的II期研究中，患者在输液后平均3周接受类固醇治疗，而在III期试验中大约为10周。BioMarin在今年9月表示，III期试验将按设计继续进行，但指出医生已开始加强类固醇的使用，因为该公司鼓励研究人员对肝酶的升高更加警惕。
另外，I/II期临床试验的3年随访数据显示，患者FVIII水平随时间下降，这使人们对该疗法的长期耐久性提出了质疑。
尽管如此，该公司表示已经观察到因子表达的维持是表达水平和时间的函数，以目前的下降速度，在一次性注射valrox的3年后，FVIII的活性水平似乎正在接近平稳，并预计FVIII的表达将持续较长时间。更保守的统计模型预计，在基因转移后，出血控制将至少维持8年。
11月14日在纽约举行的研发日上，Hank Fuchs博士表示：“valrox显示出血和需要使用因子VIII的颠覆性减少。基于最新的肝活检数据，我们对其长期疗效和持久性保持信心。这些数据表明，基因治疗载体转移的DNA在一次性输注后数年仍可在肝细胞中检测到。我们也很高兴地看到，在III期中使用的材料(将与商业化产品一致)可以在血液样本中产生与II期中观察到的相当数量的稳定载体。”
竞争白热化
在所有的在研A型血友病基因疗法中，valrox拥有最长时间的数据，预计该公司将在2020年中期对4年的II期研究数据提供进一步的更新。除了BioMarin Pharmaceutical，另外两家公司(Spark Therapeutics和Sangamo Therapeutics)也正在开发针对A型血友病的基因疗法，并且取得瞩目的成果。
A型血友病基因疗法领地竞争激烈。下一个最先进的项目是SPK-8011，由罗氏收购目标Spark Therapeutics开发，正在为其III期试验进行为期6个月的run-in研究。
离SPK-8011最新的临床更新已有一年多，这些结果包括12例患者，其中7例以高剂量接受了测试。虽然大多数患者停止了出血并且不依赖输注，但一名接受SPK-8001治疗的患者已住院，需要肾上腺皮质激素。Spark表示计划在测试中包括预防性类固醇。人们希望，通过预先使用类固醇，而不是根据需要，可以解决对该项目免疫原性问题的担忧。除免疫原性问题外，SPK-8011尚未将FVIII水平恢复到正常范围内。
也许更令BioMarin担忧的是Sangamo/辉瑞的合作资产SB-525，其在今年4月公布了有希望的结果，尽管只涉及2名患者。输注后第6周，2名最高剂量组的患者FVIII达到正常值的140％和94％(OS法)，93％和65％(CS法)。
今年7月的更新结果显示，最初被给予最高剂量SB-525的2名患者分别被随访了19周和24周，FVIII的活性维持在正常水平。同时，2名新入组的患者显示出FVIII水平升高，其中1例在治疗后7周超过了正常阈值，且另一名患者已达到足以被归为轻度血友病的水平。
今年10月，诺和诺德和bluebird联合宣布达成为期三年的合作协议，双方旨在开发治疗遗传疾病的下一代基因组编辑疗法。合作的重点将利用bluebird的基于mRNA的归巢核酸内切酶基因编辑技术--megaTAL技术来开发A型血友病的基因疗法。
然而，目前，valrox的主要竞争对手是罗氏的皮下注射药物Hemlibra(每月给药一次，自2017年推出以来一直风靡市场)。BioMarin以及其他A型血友病基因疗法将需要获得与潜在高昂定价相匹配的治疗效果，即让所有患者都获得FVIII正常范围的表达，并且患者之间差异很小、很少有患者没有反应。
总之，血友病基因治疗市场可能是基因治疗中最具竞争力和'拥挤'的领域，第一波商业化产品或许将在明年见分晓。
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