最早在真核细胞中证实CRISPR编辑能力，同时手握核心专利，张锋在未来应用领域仍可称王丨医麦猛爆料

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2020年10月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--10月7日下午，2020年诺贝尔化学奖花落近年来火热的CRISPR基因编辑系统。法国生物化学家Emmanuelle Charpentier和美国生物化学家Jennifer Doudna摘得桂冠，以表彰其在基因编辑方面做出的杰出贡献。

▲2020年诺贝尔化学奖得主

而提到CRISPR基因编辑技术，不得不提的还有一位华裔科学家张锋，他证实了CRISPR能够在真核细胞中起作用而揭示了它的巨大潜力，一直与以上两位获奖者并称为“CRISPR三巨头”。他曾经与两位获奖者因CRISPR专利归属问题对簿公堂，此次与诺奖失之交臂也引起了业内和社会各界的广泛关注，一时登上了微博热搜。

CRISPR专利之争仍在继续

事实上，CRISPR技术自问世以来，就一直被诺奖候选的光环所围绕，而在过去近几年的时间里，CRISPR受到舆论关注的另一个原因在于张锋团队所在的Broad研究所与加州大学（UC）伯克利分校团队（领军人物为UC的Jennifer Doudna和维也纳大学的Emmanuelle Charpentier）就CRISPR相关专利归属问题展开的激烈的争执。

自昨天诺贝尔化学奖公布以来，通过各方报道，相信大家已经对于CRISPR技术专利之争的原委有了诸多了解，此前，医麦客也对专利审判的进程进行了多次跟踪报道。目前该技术的专利之争仍在继续，最终“花落谁家”还不得而知。

根据今年9月美国专利审查与上诉委员会（PTAB）发布的最新裁定结果，来自麻省理工学院Broad研究所张锋团队具有在真核细胞中使用CRISPR技术的专利优先权 ，该专利在未来可能应用在实验室培养人体细胞甚至人类受试者上，具有可观的应用前景。但该裁定还指出，以 Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 为首的加州大学和维也纳大学研究团队（被称为 CVC 团队）在 CRISPR 的核心使用技术上也可能获得专利权。

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CRISPR小历史

CRISPR（Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats，常间回文重复序列簇集）是在细菌中被发现的帮助它们抵御病毒的一种机制，CRISPR的基因序列可以引导Cas（一种起分子剪刀作用的酶）到达基因组的特定位置， 使科学家可以移除一个基因，从而通过微调基因组来改变其功能，或者调节基因活动。。
人类首次知道CRISPR序列的存在或许可以追溯到1987年石野良纯教授所在一日本团队发表的论文，发现大肠杆菌里有类似的序列。但当时并没有对CRISPR序列进行详细的研究，因此其功能还不为人所知晓。

▲1987年的这篇论文，可能是人类首次知道CRISPR序列的存在

后来，研究古细菌的Francisco Mojica教授在分析其DNA序列时，也发现这些微生物的基因组里，存在许多具有规律性重复的“回文”片段，并将它命名为Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats——CRISPR。此外，他还在其他20多种微生物里也发现同样具有CRISPR序列，如果两种有着巨大差异的微生物里都有这种序列，Mojica教授推断它肯定有着某种特殊的功能。然而，这些额特殊序列的功能，一直迟迟未能得到解答。
直到Mojica教授发现一些大肠杆菌内的CRISPR序列与一种叫做“P1噬菌体”的病毒的序列高度吻合，并且竟能完全不受P1噬菌体的感染，这类似于一个细菌的“免疫系统”；而之后随着科学家们对CRISPR序列的机理和功能认识越来越深入，这一“免疫系统”也让生物学界看到了其精准切割DNA的希望，或能被开发成为一种高效的基因编辑方法。
2012年8月17日，加州大学伯克利分校的 Jennifer Doudna 和维也纳大学的Emmanuelle Charpentier合作，在 Science 杂志发表了基因编辑史上的里程碑论文，成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理（Cas9是一种能切割DNA的内切酶），确认她们所设计的CRISPR/Cas9基因编辑系统能在DNA的特定部位进行“定点”切割。

2013年2月15日，Broad研究所的张锋团队在 Science 杂志发表了首次将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物和人类细胞的研究结果。之后，该团队也首次在人类细胞中成功使用CRISPR/Cas系统完成了基因编辑。
自此，近年来生命科学领域最耀眼的技术正式宣告诞生。2014年4月，Broad研究所率先获得有针对性地改变真核生物(包括动植物)的基因组，进行商业化产品研发的几项CRISPR专利。而CVC关于CRISPR用于编辑细菌、植物、动物和人类等所有类型细胞的专利申请迟迟没获批，其律师很快对此向美国专利和商标局(USPTO)提出上诉，开始了CRISPR技术的专利之争。尽管最初的CVC专利申请试图广泛地涵盖这项技术的任何用途，但其在最初的论文中并没有提到CRISPR能够在真核细胞中的应用，这也是引发这场专利争夺战的主要原因。

手握核心专利，在应用领域独具优势

长久以来，许多关注CRISPR专利战的人都希望张锋团队和CVC团队能够达成和解。一直关注此专利案的律师Jacob Sherkow（未参与案件）在今年9月的裁定结果出来后的报道中表示：“这几乎是不可能的。”

“目前来看，几乎所有的CRISPR领域的突破都来自张锋为代表的Broad研究所的支持，众多公司都获得Broad研究所的专利授权。而如果CVC团队获胜，它将拥有单分子引导的专利，但Broad团队不会失去它的在真核生物中应用的专利，其最坏的情况也是与CVC共享CRISPR在真核细胞中应用的专利，但如果CVC团队失败，他们几乎就没有什么有价值的专利了。”

也由于CRISPR在真核细胞中的应用被挖掘，使基因疗法成为可能，目前，基于CRISPR基因编辑技术的人体试验（包括在体和体外编辑）已经全面展开，这将对人类一些遗传病、癌症等难治性疾病的治疗带来里程碑式的突破。

张锋、Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier分别创立的Editas Medicine，Intellia Therapeutics和CRISPR Therapeutics三家公司，是CRISPR技术领域三大上市公司，他们与以四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授团队、北京大学邓宏魁教授团队、以及美国宾夕法尼亚大学Carl June教授团队为代表的科研机构单位，在推动CRISPR技术的发展上起到了重要作用，目前几项重大的CRISPR人体试验都来自于这些企业和科研团队，并且取得了多项积极的成果。

其中，由张锋创立的Editas Medicine在2019年7月25日和其合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布启动CRISPR疗法AGN-151587 (EDIT-101)的治疗Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者的I/II期临床试验，这是全球首个在体CRISPR基因编辑临床研究。今年3月5日，这项I/II期临床试验Brilliance完成了首例患者给药。

▲ 张锋、Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier创立及投资的公司

（图片来自：放大灯）

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>>>>  CRISPR之于新冠

此外，为应对新冠疫情，张锋团队还于2月14日发布了使用基于CRISPR/Cas13的SHERLOCK技术检测新型冠状病毒的详细操作流程文档。文档中的测试表明，SHERLOCK技术检测新冠病毒异常灵敏，方法操作简单，仅需纯化的核酸分子样本，通过简单的三步，1个小时内即可完成检测。SHERLOCK技术由张锋团队于2017年发明，之后在拉沙热、埃博拉、寨卡病毒、登革热等RNA病毒疫情检测中大显身手。

发展在继续

虽然CRISPR的仍处于专利之争的漩涡之中，但研发界对于这一极具科学价值和商业前景的工具的开发其却从未停下脚步。比如，为使基因编辑更加精确，碱基基因编辑技术应运而生，张锋和另一位在CRISPR基因编辑领域极富盛名的华人科学家刘如谦（David Liu）是该领域的佼佼者，并合作创立的了碱基编辑公司Beam Therapeutics，今年也在纳斯达克上市了。

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虽然张锋教授此次错失诺奖令人遗憾，但他在CRISPR领域做出的毋庸置疑的贡献将会成为其终身的荣誉。我们感恩每一位科学家的辛勤付出及其为人类健康事业做出的杰出贡献。

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参考资料：

1.https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2020/summary/

2.https://www.sciencemag.org/news/2020/09/latest-round-crispr-patent-battle-has-apparent-victor-fight-continues

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