CRISPR专利争夺战重启！潜在的数十亿美元市场谁会是最后的赢家丨医麦猛爆料

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2019年6月27日/医麦客 eMedClub/--近日，美国专利及商标局(USPTO) 的专利审判和上诉委员会(PTAB)宣布启动“干涉”程序，涉及授予Broad研究所15项美国专利中的13项，以及一项申请 - 基本上所有涉及真核细胞的CRISPR专利。迄今为止加州大学收到的6项美国专利不包括在此干扰中。根据目前的PTAB干涉计划，干涉很可能在两年内完成。

▲ 美国专利及商标局（图片来源：Nextgov）

干涉声明意味着专利局确定一项或多项专利申请所描述的发明实质上与已经授予专利的发明相同。

在这场CRISPR的专利纷争中：基于Broad研究所生物学家张峰的研究，美国专利局从2014年开始授予Broad研究所的专利涉及使用CRISPR-Cas9编辑真核生物的基因组；基于加州大学伯克利分校的生物化学家Jennifer Doudna和合作者Emmanuelle Charpentier的研究成果，加州大学伯克利分校的专利申请也涵盖了CRISPR在真核生物中的应用。

▲ 美国加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna(左)与麻省理工学院(MIT)和哈佛大学Broad 研究所的张锋(右)分别开展了与CRISPR-Cas9相关的开创性工作。包括他们在内的一些人目前正卷入一场关于谁拥有该技术的商业或知识产权的法律风暴。（图片来源：wipo）

正在审理的10项加州大学专利申请为：US 15/947,680; US 15/947,700; US 15/947,718; US 15/981,807; US 15/981,808; US 15/981,809; US 16/136,159; US 16/136,165; US 16/136,168; 和 US 16/136,175。

受影响的Broad专利包括：已发布的8,697,359; 8,771,945; 8,795,965; 8,865,406; 8,871,445; 8,889,356; 8,895,308; 8,906,616; 8,932,814; 8,945,839; 8,993,233; 8,999,641; 9,840,713; 和正在申请的 14/704,551。

纠纷历史

这不是涉及CRISPR专利的第一次干涉。最近一轮发生在2018年9月，美国联邦上诉法院维持了PTAB的早期决定，即已经向Broad颁发的专利与加州大学所寻求的专利没有事实上的干涉，它们并非针对同一主题。

专利局裁定，CRISPR在人体细胞内起作用 - 不仅仅是在试管中 - 是一项独特而独立的发明，Broad研究所占了上风。该裁决没有对真核细胞基因组编辑发明的优先权做出具体决定。

时间轴梳理

2012年6月

Science在线发表了由加州大学伯克利分校的 Jennifer Doudna 和维也纳大学的Emmanuelle Charpentier所在团队共同完成的一项研究，他们首先找到了将CRISPR-Cas9分子剪刀引导到基因组上目标位置的方法，开发出了实验室可用的基因编辑工具，并称可以用于任何生物。

2012年5月

他们提交了专利申请，并称其为“本世纪最大的科学发现”。

2013年1月

Broad研究所的张锋及其同事在Nature上首次发表了CRISPR-Cas9基因编辑技术在真核细胞中起作用的报道，这比加州大学和其他研究团队发表类似实验有关的研究早了好几周。

2014年4月

Broad研究所率先获得有针对性地改变真核生物(包括动植物)的基因组，进行商业化产品研发的几项CRISPR专利。而加州大学伯克利分校关于CRISPR用于编辑细菌、植物、动物和人类等所有类型细胞的专利申请迟迟没获批，其律师很快对此向美国专利和商标局(USPTO)提出上诉。

2017年2月

专利审判和上诉委员会(PTAB)称Broad研究所的专利“不干涉事实”，这意味着它们与UC申请的专利不同，不应该被推翻。

2018年4月

美国联邦巡回上诉法院审理革命性基因编辑工具 CRISPR的专利纠纷案件。

2018年9月

上诉法院驳回加州大学的上诉，判决张锋所在Broad研究所的专利有效。

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加州大学随后获得了在其他细胞或非细胞环境中CRISPR技术的6项美国专利，另外6项申请将在未来几周内发布，并在全球范围内拥有超过50项CRISPR专利。

这段历史使得专利专家对这一最新进展的反应几乎一致。“我们又来了，”芝加哥McDonnell Boehnen Hulbert & Berghoff LLP律师事务所的律师Kevin Noonan说。“我只能想象这种情况会一直持续下去。”

Doudna和张锋的团队都是在基于谁是第一个发明人的制度下进行研究工作的(目前的制度从2013年开始实施，根据谁是第一个提交专利申请的人来授予专利)。

现在，一个新的挑战开始了，专利局需要理清一系列竞争和冲突的专利，并弄清楚发明应属于谁。

干涉程序将需要向专利局提交动议，这可能需要一年时间，然后可能需要听证。因此，在某些时候，专利局必须确定谁才是高等生物中CRISPR基因组编辑的发明者 - 无关细菌，也不是在试管中自由漂浮的DNA。

Broad在一份声明中表示，“我们欢迎(专利局)的这一行动。此前，专利局裁定，为真核生物基因组编辑方法而发布的Broad专利得到了恰当的批准。”

与加州大学上次要求的干涉不同，双方都没有要求进行这次干涉。

但这可以“间接地”做到，“加州大学战略的有趣之处在于它们似乎提交了一系列旨在引发干扰的专利申请，”通过描述CRISPR在真核生物中的使用，尽管该团队不是第一个实现这一目标的，Noonan说。

专利局已指定Broad为干预中的“高级方(senior party)”，加州大学为“后申请方(junior party)”。这意味着，自2014年以来一直持有专利的Broad被认为是合法的第一发明人。因此，加州大学必须向专利局证明自己的观点。

根据文件，Broad研究所可以通过与加州大学达成和解协议来避免进一步的麻烦(和律师费)。 到目前为止，各方尚未达成停战协议。

这项专利归属为何关键

“现在我们正在为谁在真核生物中发明了CRISPR而争论不休，”加州大学斯特恩凯斯勒戈德斯坦与福克斯大学的Eldora Ellison说。她说，宣布干涉“意味着专利局已经认识到，它有责任确定谁发明了这项重要的发明。”Broad拥有专利的事实并不能解决这个问题。”

▲ CRISPR-Cas9系统的示意图。Cas9酶(橙色)切割RNA(红色)靶向位置的DNA(蓝色)（图片来源：Carlos Clarivan/Science Photo Library/NTB Scanpix）

这个问题的答案将远远超出CRISPR疗法潜在的数十亿美元市场。市场上的大多数产品涉及农业，而真正的庞大潜在利益来源于人类治疗，因此该技术的价值有多大尚不得而知。三家上市公司正在处于开发这些人类CRISPR疗法的前沿，包括Editas Medicine、CRISPR Therapeutics和Intellia Therapeutics。

判决结果还可能影响到科学记录册上认定谁是这项革命性技术的发明者，更不用说诺贝尔奖委员会了。

此前，Broad研究所已承诺加入MPEG LA全球专利许可池。加州大学通过独家授权Caribou Biosciences，以鼓励CRISPR-Cas9技术的广泛商业化，Caribou已将该技术转让给许多国际公司，包括Intellia Therapeutics，用于某些人类治疗应用。此外，Charpentier已将该技术授权给CRISPR Therapeutics和ERS Genomics。

CRISPR真正的挑战

尽管专利之争一直存在，但这似乎并没有影响该科学领域的飞速发展。CRISPR面临的真正挑战或许是以下这些：

 DNA损伤和癌症风险

2018年6月，来自知名科研机构瑞典卡洛林斯卡研究所与剑桥诺华生物医学研究院的两个独立团队发现：经过基因编辑成功改造的细胞在某些情况下可能会增加患癌症的风险。

需要澄清的是，报告并没有声称使用CRISPR-Cas9技术作为基因治疗会直接导致癌症。这项研究的重点是一种名为肿瘤蛋白53 (TP53)的基因，它编码一种名为p53的蛋白质，其功能是修复DNA损伤，防止肿瘤形成。在大多数人类癌症中都发现了这种基因的突变，这意味着它在预防癌症方面发挥着至关重要的作用。

9月，英国团队发表的一项研究表明，CRISPR过程并不总是完全准确，在某些情况下可能会无意中编辑了非靶向DNA序列，可能对基因组造成意想不到的损害。

这一切都源于科学家们对CRISPR基因编辑脱靶效应的担忧，但众多CRISPR公司的在研项目似乎表明这一问题可以克服。

首先，尚未在小鼠实验中看到由于CRISPR基因编辑导致的肿瘤爆发。此外，并不是所有细胞的脱靶效率都如此之高，存在差异性。据报道，CRISPR/Cas9基因组编辑的脱靶水平远低于在细胞系中观察到的水平，并且在大多数情况下，当使用当前优化的检测技术时，在测试的动物中没有检测到脱靶效应的证据。在其他研究中，包括多功能干细胞、造血干细胞和祖细胞在内的干细胞的CRISPR-Cas9编辑已被证明比上述工作中报道的更有效，这表明其他因素可能参与了这些类型细胞的成功基因组编辑。

科学家相信，最终CRISPR技术将被微调到精确定位的程度，从而解决这个问题。

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 T细胞免疫

2018年的另一项研究之所以成为头条新闻，是因为它揭示了96%的参与者具有针对Cas9酶的T细胞免疫应答，85%的参与者具有针对Cas9的抗体。如果我们的免疫系统已经准备好攻击CRISPR-Cas9基因编辑疗法的关键组成部分，这对这项技术来说是一个巨大的潜在打击。意味着，免疫系统可能会破坏修正的CRISPR-Cas9细胞，使治疗无效甚至导致危险的免疫反应。

除了这一发现，研究人员还声称他们已经开发出一种测试方法，用来可靠地确定免疫反应的风险是否足够低，以确保细胞产品的放心使用。

对于使用CRISPR的体外疗法，仅短暂暴露于Cas酶的基因编辑可降低危险免疫事件发生的风险。如果离体时间延长，使用CRISPR-Cas系统的离体修饰可能受免疫原性的影响较小，因为基因编辑的细胞可以在Cas酶完全降解后输注。

然而，一些遗传性疾病会产生无法在人体外修饰的基因缺陷，因此必须找到新的解决方案以防止危险免疫反应发生。

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展望

重启的专利之争谁会是最后的赢家？对于大多数人来说并不重要。在这个庞大的市场，满足治疗需求、如何布局或许才是值得思考的问题。

大约有50家公司在美国CRISPR/Cas9基因编辑工具市场(涵盖所有应用领域)展开竞争，这意味着不断发展的市场空间高度分散，进入和退出的壁垒很低。

“至少有25-30个CRISPR/Cas9临床试验正在进行或招募中，大约有1000名患者，”Frost & Sullivan转化健康实践高级研究分析师Aarti Chitale说。“中国和美国是最活跃的国家，一些领先的公司包括 Dharmacon™ (a Horizon Discovery Group company)、Thermo Fisher Scientific、MilliporeSigma、Agilent Technologies、Editas Medicine、CRISPR Therapeutics、DuPont 和 Intellia Therapeutics。”

▲ 基于CRISPR基因编辑的临床试验（数据来源：clinicaltrails.gov）

欧洲的第一个基于CRISPR技术的临床试验正在进行，该技术将治疗12名患有镰状细胞贫血症或地中海贫血的患者，美国也在进行类似的试验。欧洲的试验结果正在等待中，并将于2022年5月公布。

参考出处：

https://www.statnews.com/2019/06/25/crispr-patents-interference/

https://www.technologyreview.com/f/613879/the-fight-over-who-owns-crispr-is-back-and-its-a-rematch/

https://news.berkeley.edu/2019/06/25/patent-office-renews-dispute-over-patent-rights-to-crispr-cas9/

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/future-of-crispr-transform-genome-therapy/

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