治疗小儿罕见病！慢病毒基因疗法获FDA再生医学先进疗法认定丨医麦猛爆料

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2021年3月13日/医麦客新闻 eMedClub News/--罕见病基因治疗公司Rocket Pharmaceuticals近日宣布，FDA授予了其罕见儿科疾病的1/2期候选基因疗法RP-L201再生医学先进疗法认定（RMAT）。

RMAT认定基于RP-L201正在进行的1/2期临床试验中令人鼓舞的初步安全性和有效性数据。另外，该1/2期临床试验的患者入组也已在近期全部完成。

RP-L201是一款基于慢病毒载体（LVV）的、体外自体造血干细胞基因疗法，用于治疗I型白细胞黏附缺陷（Leukocyte Adhesion Deficiency-I ，LAD-I）。该疗法通过慢病毒载体对细胞进行基因修饰，使其表达ITGB2功能基因。

▲ 图片来源：Rocket Pharmaceuticals

I型白细胞黏附缺陷症（LAD-I）是一种罕见的原发性免疫缺陷病，是白细胞功能缺陷的一种。其临床表现为脐带脱落延迟、反复软组织感染、慢性牙周炎和外周血白细胞计数明显增高。该疾病由β-2整合素成分CD18编码的ITGB2基因突变引起。患有重度LAD-I的儿童在出生后即受影响。如果骨髓移植不成功，重度LAD-I患者2岁前的死亡率为60-75%，5岁以上的存活率极低。

Rocket总裁兼首席运营官Kinnari Patel表示：“获得RMAT认定并完成1/2期患者入组是RP-L201 LAD-I项目重要的里程碑。获得RMAT认定使我们能够与FDA密切合作，我们期待能够与FDA更紧密地沟通。重要的是，在全球大流行的背景下完成1/2期患者入组，要感谢我们的团队、合作者和参与试验的患者。为解决对许多婴幼儿及其家庭造成的致命威胁的LAD-I，他们表示了坚定不移的承诺。我们期待在第二季度报告LAD-I试验数据，并在2021年报告管线中其它产品的进展。”

极具潜力的体外慢病毒基因治疗

Rocket Pharmaceuticals位于美国纽约，致力于开发针对儿童罕见疾病的基因疗法。该公司的LVV平台具有优化基因校正和干细胞移植的潜力，通过患者自身造血干细胞制造足够量的健康蛋白质，能够纠正疾病的功能缺陷。

2020年12月7日，Rocket Pharmaceuticals在第62届美国血液学学会年会上以口头报告形式公布了RP-L201临床研究的最新结果。结果涉及3名CD18表达少于2％的重度LAD-I的小儿患者接受了Rocket的RP-L201治疗；其中一名患儿已随访12个月。报告的主要结果如下：

➤ RP-L201耐受性良好，输注或治疗后均未报告安全问题；

➤ 所有患者在5周内都达到了造血重建；

➤ 患者已显示出CD18的持续表达为23％至40％，远超4-10％的阈值。

▲ 图片来源：Rocket Pharmaceuticals

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基因疗法逐渐成为免疫缺陷疾病风向标

免疫缺陷分为原发性免疫缺陷和继发性免疫缺陷。原发性免疫缺陷（PID）是基因突变导致免疫器官、免疫活性细胞及免疫活性分子（免疫球蛋白、细胞因子、补体和细胞膜表面分子）发生缺陷，最终导致机体免疫功能异常的一组临床综合征。

PID多数由遗传因素引起，因此又称为遗传性免疫缺陷。PID典型临床表现为感染、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和肿瘤易感性增高，儿童期以感染为突出表现，常表现为反复、严重、持续性或条件致病菌感染。

目前，骨髓移植仍然是临床根治PID疾病、重建免疫功能最重要的手段。现有的PID治疗策略还包括抗感染治疗、酶替代治疗、免疫调节剂治疗等。但是，这些方法都存在一定的局限性。例如，酶替代疗法需要每周或每两周给药，且价格昂贵。

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当下炽手可热的基因疗法逐渐成为PID治疗风向标。目前已有多家公司布局了免疫缺陷病的基因治疗。另外，对于以造血干细胞移植为唯一治疗手段的许多疾病，慢病毒基因疗法很有可能创造新的治疗前景。

Mustang Bio（野马生物）的慢病毒基因疗法MB-107和MB-207目前均处于1/2期临床试验阶段（NCT01512888；NCT01306019），用于治疗X连锁严重联合免疫缺陷症（XSCID），也被称为“泡泡男孩”病。这两个项目预计将在今年启动关键2期临床试验。

野马的慢病毒基因治疗使用的是一种安全性提高的改良慢病毒载体，在体外将正常拷贝的IL2RG基因递送至从患者体内获得的造血干细胞，然后将其回输到患者体内，从而治疗XSCID。

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Orchard Therapeutics管线中有多款针对免疫缺陷病的基因疗法，包括Strimvelis、OTL-101、OTL-102和OTL-103等产品，涉及腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷症（ADA-SCID）、Wiskott-Aldrich综合征（WAS）和慢性肉芽肿病（CGD）等适应症。

Strimvelis最初由GSK开发，2016年成为了第二款欧盟批准的基因疗法，用于治疗ADA-SCID；2018年4月，GSK将该产品出售给了Orchard Therapeutics。不过，2020年11月，Orchard Therapeutics收到了Strimvelis不良事件的通知，一位最早于2016年接受了Strimvelis同情治疗的ADA-SCID患者被诊断患有T淋巴细胞白血病，初步发现，这位病例可能与Strimvelis所引入的插入事件有关。目前正在调查Strimvelis与T淋巴细胞白血病之间的联系，并宣布暂停Strimvelis销售。

Orchard Therapeutics的先导基因治疗产品OTL-101旨在治疗罕见的危及生命的ADA-SCID。与Strimvelis不同的是，OTL-101使用慢病毒载体递送正常的ADA基因拷贝，而不是Strimvelis的γ逆转录病毒。慢病毒被认为是一种更安全的载体。

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参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/rocket-pharmaceuticals-receives-fda-regenerative-medicine-advanced-therapy-designation-for-rp-l201-gene-therapy-for-leukocyte-adhesion-deficiency-i/

2.https://ir.rocketpharma.com/news-releases/news-release-details/rocket-pharmaceuticals-presents-positive-clinical-data-its

3.https://rocketpharma.com/wp-content/uploads/ASH-2020-LAD-.pdf

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