总生存率数据亮眼！TCR疗法先驱公布积极临床结果

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2021年11月17日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年11月9日，Immunocore公司公布了其T细胞受体疗法tebentafusp联合PD-L1抑制剂durvalumab和/或CTLA4抑制剂tremelimumab治疗转移性皮肤黑色素瘤（mCM）的1b期临床试验的积极数据，这些结果和其它更新数据已在2021年11月10-14日举行的第36届癌症免疫疗法学会（SITC）年会上以摘要形式发表。

Tebentafusp是一款“first-in-class”新型双特异性蛋白，由工程化改造的T细胞受体（TCR）以及抗CD3的单链抗体片段（scFv）组成。Tebentafusp特异性靶向gp100（一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原），旨在重定向和激活T细胞，以识别和杀死肿瘤细胞。

▲Tebentafusp的结构（左）和作用机制（右）示意图（图片来源：参考资料[4]）

此前，Tebentafusp已被美国FDA授予快速通道称号和孤儿药称号，以及英国新药试用计划（early access to medicines scheme，EAMS）授予的潜力创新药（PIM）称号。今年8月份，FDA和EMA均已受理了Tebentafusp（IMCgp100）治疗HLA-A*02:01阳性、不可手术切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者的上市申请。

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值得关注的是，该公司的相应技术能让TCR以高亲和力识别细胞内的癌症抗原，这有望突破现有抗体类药物的局限，将可识别的靶点数量从10%增加到90%。Immunocore还指出，基于现有的T细胞浸润人类肿瘤的机制，其TCR技术有望用于治疗免疫学上突变率不高、传统上难以引起免疫系统注意的“冷肿瘤”。

在此次1b期临床试验中，大多数患者既往接受过抗PD-1或PD-L1抑制剂治疗。试验结果显示，tebentafusp加durvalumab联合/不联合tremelimumab的最大目标剂量在研究的双联和三联组中均可耐受。而且在既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的转移性皮肤黑色素瘤（mCM）患者中，1年总生存率（OS）为76%，这初步证明了tebentafusp的临床活性。在免疫检查点抑制剂难治性转移性皮肤黑色素瘤患者中，1年OS率为61%。

”我们根据之前发布的转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的生存数据，结合tebentafusp联合免疫检查点抑制剂，治疗既往接受过抗PD-L1治疗的转移性皮肤黑色素瘤（mCM）患者的积极临床结果，我们发现在这一预后不佳且需求未得到满足的人群中，联合治疗后，患者一年总生存率达76%，这进一步展现了这一疗法的潜力。“Immunocore研发主管David Berman先生说，“我们感到鼓舞的是，tebentafusp在转移性葡萄膜黑色素瘤中的生存获益与靶向gp100肿瘤表达无关。这反映了我们的TCR双特异性平台的高敏感性，它可能能够识别具有较低靶点表达的癌细胞。”

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▲Tebentafusp治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的3期临床试验总生存期数据（图片来源：参考资料[3]）

ImmTAX™平台

Tebentafusp是Immunocore公司利用ImmTAX™平台开发出的首款双特异性生物制剂ImmTAC分子。相比于单抗等其他肿瘤免疫疗法靶向细胞表面蛋白，ImmTAC分子能够靶向细胞内和细胞外靶点，激活针对癌细胞强有效且具特异性的T细胞应答。

▲图片来源：Immunocore官网

除了Tebentafusp之外，Immunocore公司基于ImmTAX™在肿瘤学、传染病两大疾病领域布局开发了多款治疗药物，赢得了BMGF和制药巨头Genentech的青睐和合作。

▲Immunocore公司在研管线（图片来源：Immunocore官网）

TCR-T市场持续升温

TCR-T全称T细胞受体治疗，是目前正在开发中的有望治疗多种实体肿瘤的细胞治疗技术。TCR-T治疗通过T细胞表面受体识别抗原片段/HLA的复合物，可对肿瘤细胞进行高特异性地杀伤。继CAR-T商业化之后，TCR-T有望成为再获成功的免疫细胞治疗产品。

▲ 图片来源：T-Cure

全球TCR-T目前尚未有产品上市，但市场在快速升温。TCR在中国的市场仅次于美国。相比于CAR-T，TCR-T对于实体瘤拥有值得期待的效果。近几年，随着技术的不断进步，以及对肿瘤领域未满足需求巨大医疗背景下，越来越多的企业开始将目光转向TCR-T领域。诸多企业布局TCR领域：Ziopharm Oncology、Adaptimmune Therapeutics、TCR2 Therapeutics、Immunocore、Medigene、Adaptive Biotechnologies、GSK、Genentech、Bluebird bio处于领先；以及国内的香雪精准、可瑞生物、优瑞科、复星凯特、药明巨诺、宾德生物、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药等。

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▲ 图片来源：labiotech.eu

2020年9月，香雪精准和Athenex的NY-ESO-1 TCR-T疗法获得美国FDA批准临床。

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2021年7月，BioNTech收购了吉利德旗下的Kite公司的TCR-T细胞疗法研究项目，此外还在美国获得了细胞疗法的制造空间。

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2021年9月7日，Adaptimmune也公布了两款实体瘤TCR-T的积极1期临床研究数据，分别是靶向MAGE-A4的TCR-T疗法ADP-A2M4CD8，以及靶向甲胎蛋白（AFP）的ADP-A2AFP 。9月14日，TCR2 Therapeutics的TCR产品gavo-cel获美国FDA授予孤儿药物称号（ODD），用于胆管癌。

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TCR-T细胞疗法对于实体瘤拥有值得期待的效果，相信随着技术的革新以及经验的不断积累，TCR-T细胞疗法将成为治疗癌症的一把“利刃”。

参考资料：

1.https://ir.immunocore.com/node/7281/pdf

2.https://ir.immunocore.com/news-releases/news-release-details/immunocore-presents-new-data-tebentafusp-metastatic-cutaneous

3.https://ir.immunocore.com/static-files/732d8c5d-7fba-4f89-a053-71acb5cbd313

4.https://www.mdpi.com/2072-6694/11/7/971