AHA 2021丨罕见病RNAi疗法更新临床数据，降低甘油三酯水平高达90%
2021年11月17日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Arrowhead Pharmaceuticals在美国心脏协会(AHA)2021年科学会议上公布了RNAi候选药物ARO-ANG3的额外1/2期临床数据，该数据来源于针对高甘油三酯血症(HTG)、严重高甘油三酯血症(sHTG)和家族性乳糜微粒血症(FCS)的剂量队列研究，旨在评估ARO-ANG3在成人混合血脂异常患者中的安全性和有效性，并为该群体的后期临床研究提供一种给药方案。
➤ 载脂蛋白C-III
载脂蛋白C-III(APOC3)，主要由肝细胞合成，占80-90%，是极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜颗粒的重要组成部分，其功能是抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和非脂蛋白脂肪酶启动血浆甘油三酯（TG）代谢通路。TG水平是心血管疾病和胰腺炎的独立危险因子。目前APOC3已被人类基因证实是高甘油三酯血症及心血管疾病的明确标志物。
APOC3失去功能会降低TG水平。所以APOC3反义寡核苷酸在降低TG水平上有一定效果。ARO-APOC3属于肝细胞靶向siRNA，干扰载脂蛋白C-III生成，旨在诱导长期基因特异性沉默，同时避免脱靶效应。
➤ 额外1/2期临床数据
据Arrowhead消息，在临床试验的第1天和第29天，4名经基因证实的FCS患者接受了50毫克ARO-APOC3，26名多因素乳糜微粒血症（MCM或非FCS）患者接受了10、25、50或100毫克ARO-APOC3。试验结果在不同剂量水平上汇总并检查了安全性和药效学反应。
在FCS患者与非FCS患者中，ARO-APOC3实现了相似水平的APOC3降低（FCS患者下降98%，MCM患者下降96%）和关键脂质参数的变化（非HDL-C分别降低了58%和49%，HDL-C分别增加了152%和111%）；
FCS患者与非FCS患者相比，安全性参数相似且具有可比性；
在sHTG患者中，ARO-APOC3耐受性良好，ARO-APOC3可能代表一种有前景的RNAi疗法，用于治疗sHTG，每3个月或每6个月不频繁给药一次。
ARO-APOC3耐受性良好，无治疗紧急不良事件(TEAE)相关的研究药物停药、剂量中断或过早退出研究等情况出现； 随着剂量水平的增加，没有明显的不良事件频率或强度增加的模式； 与非FCS受试者相比，TEAE和安全性参数与FCS相似且具有可比性； 非FCS组的2名受试者发生2次与ARO-APOC3无关的严重不良事件（胸痛和急性胰腺炎）——两名受试者均完成了研究。
RNAi疗法未来可期
RNAi是一种基因沉默现象，由小干扰RNA(Small interfering RNA，siRNA)通过RNA诱导沉默复合物(RNA-induced silencing complex，RISC)而介导靶mRNA的降解，抑制其翻译。利用这一机制，RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因。
▲RNA干扰示意图（图片来源：bing）
2020年1月，Dicerna™宣布与诺和诺德（Novo Nordisk）达成一笔前期金额为2.25亿美元的协议，利用Dicerna专有的GalXC™RNAi平台技术开发针对肝脏相关性心脏病的RNAi疗法。
2020年3月，Vir Biotechnology和Alnylam宣布扩大其现有合作范围，包括开发和商业化靶向SARS-CoV-2的RNAi疗法。根据协议，Vir公司将利用Alnylam在肺递送技术方面的最新进展——siRNA可靶向SARS-CoV-2和其他冠状病毒，开发治疗新冠肺炎的RNAi疗法。
国内瑞博生物、百奥迈科、歌礼生物、吉玛基因、昆山市工业技术研究院及上市公司舒泰神、香雪制药等也对小核酸药物领域进行了布局，期待未来有更多的新药上市，惠及患者。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/arrowhead-presents-new-clinical-data-on-aro-apoc3-at-aha-2021/