组胺和组胺受体：在重度抑郁症中的作用「研究速递」

重度抑郁症（MDD）是一种常见且严重的疾病，许多因素，包括遗传、神经递质、免疫、氧化和炎症系统，都参与了 MDD 的病理生理学，但我们对抑郁症的病理机制仍然知之甚少。抑郁症的单胺假说认为， 5-HT、NE 和 DA 协同影响情绪，这是目前抑郁症药物治疗的基础。

然而，组胺作为单胺递质剂的研究很少。组胺及其受体最初被描述为免疫和胃肠系统的一部分，但它们在中枢神经系统 (CNS) 中的存在和在行为中的重要性受到越来越多的关注，如阿尔茨海默病、抑郁症、睡眠障碍、药物依赖症和帕金森病。

本文首次阐明了组胺能系统对抑郁症的作用，为开发新的抗抑郁药物寻找途径。大脑神经递质组胺参与MDD，脑组胺能系统通过四个受体运作。组胺的所有作用都受 G 蛋白偶联受体 H1 受体 (H1R)、H2R、H3R 和 H4R 的调节。

H1R、H2R和H3R 存在于中枢神经系统中，它们调节多种生理功能，例如能量稳态、认知和注意力、感觉和运动功能等。此外，其中两种组胺受体用于精神疾病的临床治疗。H1R与睡眠有关，H1R拮抗剂可用于治疗慢性失眠症。H3R参与认知和注意力，H3R激动剂可用于治疗酒精成瘾、阿尔茨海默病和嗜睡症。

哺乳动物大脑中的组胺能神经元位于下丘脑后部的结节乳头核(TMN)，它向大脑的所有主要部分发送投射信号，尤其是对认知功能重要的区域，如海马、额叶皮质、基底前脑和杏仁核。脑组胺对各种不良现象具有生物保护作用，如去神经过敏、惊厥、应激敏感性、缺血性损伤和药物致敏等。

一项临床研究表明，184名首发青少年患者的组胺水平明显高于对照组。虽然抑郁症的症状都与组胺能神经元系统没有直接关系，但许多大脑区域显示出高水平的组胺和组胺受体，这可以作为抑郁症与组胺相关的间接证据。

组胺及其受体还可以调节免疫反应以改善抑郁症状。所有四种组胺受体均已显示在大脑中的免疫细胞小胶质细胞上表达。组胺可以通H1R和H4R-MAPK和PI3K/AKT-NF-kappa B信号通路刺激小胶质细胞活化和随后产生促炎因子肿瘤坏死因子 (TNF)-α和IL-6。组胺可以通过影响小胶质细胞和影响炎症来间接影响神经元功能，对包括抑郁症在内的神经炎症相关疾病中发挥重要作用。

此外，H3R 可以与其他与抑郁症相关的递质（包括 5-HT、DA、GLU 和 MCH）相互作用；因此，组胺可能通过其他神经回路参与抑郁症的发生。

图 组胺如何调节与抑郁症相关的其他递质。(A) H3R拮抗剂可以通过D1R-H3R-NMDAR 异质复合物减少 NMDA 或 D1 受体介导的兴奋性毒性细胞死亡。(B) D1R-H3R异构体可以整合DA和组胺相关的信号传导，这些信号传导可以被H3R拮抗剂抑制。(C) H3R可以通过直接抑制5-HT释放来影响抑郁症。(D) H3R可以通过直接抑制MCH释放来影响觉醒和睡眠。

值得注意的是，在啮齿动物研究中，发现几种H3R 和 H1R 拮抗剂在缓解抑郁样行为方面是安全有效的。如，用H3R拮抗剂进行急性和慢性治疗可以减少抑郁样疾病，慢性H3R拮抗剂（环丙昔芬）通过调节应激诱导的生化相关物（如BDNF、皮质酮、NUCB2）减轻小鼠的抑郁样疾病/nesfatin-1和脑中的CRH。

组胺作为一种单胺递质，对抑郁症的作用鲜有研究，本文首次阐明组胺能系统对抑郁症的作用，以期为新型抗抑郁药物的开发寻找途径。研究者认为，组胺能系统可能在抑郁症的发病机制中起关键作用。组胺及其受体可以调节免疫反应以改善抑郁症状，而H3R可以与其他与抑郁有关的递质如NMDA、DA、5-HT和MCH相互作用。此外，在啮齿动物研究中，H3R和H1R拮抗剂可以缓解抑郁症，但这些药物的临床潜力尚未得到检验。这样的研究显然是开辟新应用领域的下一步。

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Hong Qian , Chang Shu , Ling Xiao and Gaohua Wang. Histamine and histamine receptors: Roles in major depressive disorder.Front. Psychiatry, 23 September 2022. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.825591

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