广泛性焦虑障碍「新型药物」的研发和未来发展
对广泛性焦虑症有效药物治疗的调查表明，调节5-羟色胺或GABA神经递质系统是最有效治疗的基础。
抗焦虑的5-羟色胺能调节包括5-羟色胺转运体(SERT)抑制，5-HT1A受体部分激动作用或5-HT2/5-HT3受体拮抗剂。通过去甲肾上腺素转运体(NET)抑制或α-肾上腺素能受体拮抗剂进行额外的去甲肾上腺素能调节，似乎可以增强5-羟色胺能药物的疗效，但单独去甲肾上腺素能调节剂具有抗焦虑作用的临床证据有限。
GABA能调节的抗焦虑形式包括增加GABAA受体对GABA(苯二氮卓类药物)的亲和力，或通过破坏电压门控钙通道间接增加GABA的传递，从而减少谷氨酸能神经传递(普瑞巴林)。褪黑激素(阿戈美拉汀)、组胺(羟嗪)和多巴胺(喹硫平)神经递质系统的调节作用尚不清楚，因为这些药物都有额外的5-羟色胺能作用。
除了上面讨论的神经递质之外，基于焦虑障碍的动物模型、分子遗传学研究和人类志愿者的临床前研究，还有一些其他的神经递质系统与广泛性焦虑症和其他焦虑症的神经生物学有关。包括神经递质谷氨酸和各种神经肽，包括神经肽Y (NPY)、速激肽、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、催产素、食欲素和内源性大麻素。免疫系统和促炎机制的影响也与焦虑症的病理生理学有关。
下面我们将讨论最近和正在进行的新型抗焦虑药的研发，这些抗焦虑药要么是基于5 -羟色胺能或GABA能交替调节，要么是通过谷氨酸或神经肽的调节，要么是通过免疫系统的调节。
1.新型5-羟色胺能剂
目前正在研发几种5-HT1A部分激动剂，用于治疗焦虑症。
在一项公开研究中，氮杂螺酮吉哌隆（azapirone gepirone）被证明可以改善广泛性焦虑症和广场恐怖症共病惊恐障碍患者的症状。然而，尚无随机对照试验评估其对任何焦虑症的疗效。在重度抑郁症和高度焦虑症状的患者中，用azapirone gepirone强化SSRI治疗可以改善抑郁和焦虑症状。
在中国进行的一项多中心随机对照试验比较了60mg/天和30mg/天的坦度螺酮对广泛性焦虑症患者6周的治疗效果。较高剂量的坦度螺酮与更大的HAM-A下降相关，但总体反应率没有差异。另一种具有5-HT2拮抗剂作用的5-HT1A部分激动剂(FKW00GA)正在开发中，据报道其在GAD的2期试验中有效。迄今为止，这些试验的结果尚未发表。
近年来，人们对致幻剂重新产生兴趣。致幻剂是由植物、真菌和动物自然产生的，并且在人类历史上被不同的文化所使用。目前的共识是，致幻剂的作用机制是5-HT2A受体的激动作用或部分激动作用。有一些证据表明裸盖菇素可用于治疗抑郁症，但有限的证据支持这些药物的抗焦虑作用。在一项小型交叉随机对照试验中，患有癌症和相关焦虑的患者在接受单剂量裸盖菇素(0.3 mg/kg)治疗后，焦虑症状得到显著改善。另外两项针对癌症患者的交叉研究发现，裸盖菇素也有类似的结果。
最近的一项交叉2期研究对患有或不患有危及生命疾病的任何焦虑症患者(62%的广泛性焦虑症)进行了比较，将麦角酸二乙胺(LSD)辅助心理治疗与安慰剂辅助心理治疗进行了比较。在心理治疗后即刻以及治疗后2周、8周和16周，Spielberger状态-特质焦虑量表(STAI-G)得分存在显著差异。
2.新型GABA能药物
对GABA能系统及其受体(GABAA和GABAB)的描述促进了非镇静性GABA能抗焦虑药的开发，它被描述为精神药理学的“圣杯”。GABAA受体的结构非常复杂，其五聚体结构由19个可能的亚基(α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、θ、π和ρ1-3)组成。不同的GABAA受体亚型在哺乳动物大脑中选择性表达，似乎具有不同的功能。GABAA受体中的α亚基是特别重要的，含有α1亚基的GABAA受体亚型介导苯二氮卓类药物的镇静作用，而含有α2/3亚基的GABAA受体亚型介导抗焦虑作用。
几种α2/α3-GABAA受体阳性变构调节剂(PAMs)已被开发出来，并进入焦虑症患者的临床研究。这些药物的前景在TPA023的开发中得到了证明，该药物在动物研究中显示出抗焦虑作用(无镇静)，并且启动了针对广泛性焦虑症的三项2a期试验。然而，在高剂量、长期的动物研究中发现白内障形成，这三个试验被终止。
另一种药物AZD7325也显示出抗焦虑作用(动物无镇静作用)，并在两项为期4周的随机对照试验中对不同剂量的广泛性焦虑症与安慰剂进行了研究。然而，AZD7325的剂量与安慰剂相比，在HAM-A评分上没有差异。
最后，在啮齿动物研究中显示出抗焦虑和抗惊厥作用的药物PF-06372865 (CVL-865)，在GAD患者的随机对照试验中进行了评估，初步药物治疗无效。该研究被提前终止，治疗4周后HAM-A评分没有差异。
3.谷氨酸能制剂
近年来，解离性麻醉剂氯胺酮已进入精神病学实践，静脉注射(IV)或鼻内使用艾氯胺酮，用于治疗抑郁症。氯胺酮/艾氯胺酮是谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的强拮抗剂，对单胺、阿片和胆碱能神经递质系统也有作用。
大量试验已经证明氯胺酮治疗抑郁症的短期疗效。一项小型开放标签研究显示，在难治性广交性焦虑症(GAD)或社交焦虑症(SAD)患者中静脉注射氯胺酮，单次给药和定期每周给药3个月后，均有抗焦虑作用。尽管荟萃分析支持氯胺酮与安慰剂的疗效，但迄今为止尚未进行氯胺酮治疗广泛性焦虑症的随机对照试验。
代谢性谷氨酸受体，特别是mGluR2和mGluR3已被确定为潜在的抗焦虑靶点，但目前临床研究尚未显示出希望。
LY544344(一种选择性mGluR2/3激动剂的前药)曾用于广泛性焦虑症的试验，但由于担心在动物研究中出现的前惊厥作用，在早期阶段就被停药了。另一种mGluR2 PAM JNJ-40411813在重度抑郁症和显著焦虑症状患者中进行试验时，与安慰剂治疗相比，对HAM-A评分没有任何影响。
4.神经肽
神经肽Y (NPY)是一种由36个氨基酸组成的肽，在哺乳动物大脑中表达。人类已鉴定出四种Y受体(Y1、Y2、Y4和Y5)。NPY与应激反应有关，动物研究表明，不同的Y受体有不同的作用。特别是，Y1受体刺激似乎具有抗焦虑作用，而Y2受体刺激可能具有致焦虑作用。
NPY在PTSD中的作用已经得到了特别的研究，最近的一项随机对照试验比较了NPY鼻内治疗与安慰剂治疗在PTSD患者中的作用。治疗总体耐受良好;尽管高剂量与焦虑症状的更大改善相关，但在使用的两种焦虑量表上都没有发现明显的效果。
迄今为止，NPY调节治疗尚未在广泛性焦虑症的临床人群中进行研究。选择性Y受体激动剂/拮抗剂也没有在临床人群中进行研究，这些激动剂在治疗焦虑症方面很有希望。
速激肽系统是一个参与多种生理功能的神经肽系统，它由几种神经肽和三种神经激肽受体组成(1-3)。P物质(SP)在整个大脑中广泛表达，并优先结合神经激肽1受体(NK1R) 。在动物研究中，SP和NK1R与应激反应和焦虑有关。NK1R拮抗剂已经开发出来，并在动物焦虑模型中显示出前景，但在临床人群中没有成功。
一项RCT比较了NK1R拮抗剂L-759274与劳拉西泮和安慰剂治疗广泛性焦虑症患者6周的疗效。在治疗结束时，L-759274和安慰剂之间的HAM-A评分没有差异。其他的NK1R拮抗剂LY686017和GR205171在治疗SAD和PTSD方面分别与安慰剂治疗没有区别。据我们所知，目前还没有使用速激肽调节剂治疗焦虑症的进一步研究。
促肾上腺皮质激素释放因子/激素(CRF/CRH)是下丘脑在应激反应中分泌的一种肽激素。它刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的一个组成部分。CRF结合两种不同的GPCR (CRF1和CRF2受体)，这两种受体在下丘脑和其他大脑区域表达。在动物研究中发现了CRF1受体的致焦虑(和促抑郁)作用，导致了几种CRF1受体拮抗剂的开发。然而，CRF1受体拮抗剂的临床研究并没有显示出治疗焦虑症的希望。迄今为止，只有一项关于GAD的RCT发表，该RCT显示，在治疗8周后，CRF1受体拮抗剂pexacerfont与安慰剂治疗没有区别。
神经肽催产素(OT)是一种由脑垂体后叶分泌的激素，具有生理(泌乳、分娩时子宫收缩)和行为(母性行为、配对)作用。OT通过结合催产素受体(OXTR)发挥这些作用，OXTR在哺乳动物大脑中广泛表达。催产素的抗焦虑作用已经在啮齿动物模型中被证实，并且已经进行了几项人类研究，外源性OT通常经鼻给药。虽然这些人类研究的重点是SAD，但在广泛性焦虑症中进行了一项小型试点研究。这项交叉试验将13名广泛性焦虑症患者随机分组，接受3周的鼻内OT治疗(每日两次滴入40国际单位[IU])和3周的安慰剂治疗。焦虑症状(HAM-A评分)在男性患者中显著减少，而在女性患者中没有差异。据我们所知，还没有关于催产素在广泛性焦虑症中的进一步研究。
食欲素神经递质系统包括两种神经肽(食欲素a和食欲素b)和两种G蛋白偶联受体(1型和2型)。食欲素系统在睡眠-觉醒周期、应激反应、动机、奖励处理和觉醒中具有重要的调节作用。焦虑的动物模型与食欲素系统有关，有限数量的焦虑症人类研究也是如此。在健康志愿者中，使用食欲素受体拮抗剂(ORAs)在焦虑的实验医学模型中，包括二氧化碳吸入和不可预测的威胁范式，具有潜在的抗焦虑作用。多种ORAs已进入临床用于治疗失眠，并且有证据表明，它同时也可以减轻焦虑症状。到目前为止，还没有研究调查食欲素调节剂对焦虑症人群的影响。少量临床研究考虑了ORAs治疗抑郁症的有效性，但没有一致的证据表明其有益。
内源性大麻素系统是一个广泛存在的神经递质系统，由内源性配体(anandamide和2-AG)和两种大麻素受体(CB1和CB2)组成。大麻素受体的外源性配体是由大麻植物(cannabis sativa)产生的，这些植物大麻素在人类历史上被广泛使用。已确定的植物大麻素包括Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC)和大麻二酚(CBD)。几种合成大麻素也已被生产出来。CBD没有Δ9-THC的拟精神作用，动物研究表明其具有潜在的抗焦虑作用。然而，到目前为止，关于大麻素在焦虑症中作用的临床研究有限。一项小型随机对照试验显示，单剂量CBD(600毫克)可以减少SAD患者因公开演讲引起的焦虑。此外，一项交叉随机对照试验显示，使用合成大麻素纳比龙治疗7周后，PTSD患者的噩梦频率和生活质量得到改善(样本量很小，只有10名参与者)。
5.免疫治疗
免疫系统和中枢神经系统之间的相互作用与精神疾病有关，包括焦虑症。多项研究测量了GAD的外周炎症标志物，在两项或多项研究中发现促炎细胞因子C反应蛋白(CRP)、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的血清水平升高。用SSRIs治疗“首发”广泛性焦虑症的患者显示，血清促炎细胞因子水平降低，这表明抗焦虑治疗具有抗炎作用。
迄今为止，只有一项随机对照试验研究了特定抗炎治疗对广泛性焦虑症的影响。该研究将他汀类药物辛伐他汀(20mg /天)的辅助治疗与安慰剂进行了8周的比较。他汀类药物被广泛用于治疗高胆固醇血症，并具有额外的抗炎作用。然而，辛伐他汀组HAM-A评分无显著差异。到目前为止，还没有进一步的试验研究抗炎剂在治疗广泛性焦虑症中的作用。
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Fagan HA, Baldwin DS. Pharmacological Treatment of Generalised Anxiety Disorder: Current Practice and Future Directions. Expert Rev Neurother. 2023 Jun;23(6):535-548.
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