013期抑郁症研究简报：氯胺酮引起的焦虑对氯胺酮的抗抑郁效果有显著影响

Original brainnews创作团队 brainnews 2022-04-16

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第013期

标题：用舍曲林或认知行为疗法治疗癫痫中抑郁症的试验

译者：Lenore

目前只有有限证据来指导癫痫患者的抑郁症治疗。本试验评估对比了舍曲林和认知行为疗法（CBT）对抑郁症、生活质量、癫痫发作的影响及治疗副作用。

在治疗意愿分析中，配给舍曲林的72名被试中的38名（52.8％; 95％CI±12）及CBT组68名被试中的41名（60.3％; 95％CI±11.6）病情得到了缓解。两组的疗效下限均高于历史安慰剂对照组的上限33.7％。缓解用时的组间差异为2.8天（95％CI±0.43; p = 0.79）。CBT组（25.7％; p <0.001）和舍曲林组（28.3％; p <0.001）的平均癫痫生活质量表-89 (Quality of Life in Epilepsy Inventory-89)分数有显著百分比提升。全身性强直-阵挛性发作的发生率组间差异为0.3％（95％CI±8.6; p = 0.95）。在最终评估点的自杀风险与持续抑郁有关（p <0.0001），但与癫痫或舍曲林无关。在接受舍曲林或CBT治疗后，有超过一半的受试者抑郁症状得到缓解。

尽管患者面对着与癫痫相关的复杂心理社会性不利因素，抑郁的改善有益于提高生活质量。5-羟色胺再摄取抑制剂不会增加癫痫患者的癫痫发作或自杀风险。

关键词：癫痫; 健康情况; 舍曲林; CBT

舍曲林组及CBT组的抑郁状况随治疗时间变化

参考文献：Gilliam, Black, Carter, Freedland, Sheline, Tsai, Lustman (2019) A Trial of Sertraline or Cognitive Behavior Therapy for Depression in Epilepsy. Annals of neurology. doi: http://dx.doi.org/10.1002/ana.25561

标题：人类肠道微生物群在生活质量和抑郁症的神经活性潜力

译者：Ayden Lee

肠道微生物代谢与心理健康之间的关系是微生物学研究中最具吸引力和争议性的课题之一。在动物模型中，双向微生物群的肠道与大脑的交流已经得到了广泛的研究，而人类的研究则相对滞后。大规模的宏基因组学研究可以促进转化过程，但由于缺乏专门的参考数据库和研究微生物神经活性潜力的工具，它们的解释受到了阻碍。

我们调查了一个大型微生物群落 (佛兰德肠道菌群项目，n=1,054)，并在独立数据集(n_total=1,070)中进行验证，研究了微生物群落特征是如何与宿主的生活质量和抑郁症相关。产丁酸盐的粪卡利菌和粪球菌始终与较高的生活质量指标相关。即使在校正了抗抑郁药物的混淆效应后，我们也发现了小杆菌和粪球菌在抑郁症患者中也被耗尽。

利用一个基于模块的分析框架，我们收集了一系列肠道原核生物的神经活性潜能。在抑郁症中，粪便基因组的肠--脑模块分析鉴定出微生物合成多巴胺代谢物3, 4--二羟基苯乙酸与精神生活质量成正相关，并且表明微生物γ-氨基丁酸产物可能有在发挥作用。

我们的研究结果为微生物群与心理健康的关系提供了人口规模的证据，同时强调了混淆变量的重要性。

关键词：人体肠道微生物群；神经活性化合物；微生物群与肠道和大脑的通讯；抑郁症

GBM在微生物基因组中的分布

参考文献：Valles-Colomer, M., Falony, G., Darzi, Y., Tigchelaar, E. F., Wang, J., Tito, R. Y., ... & Claes, S. (2019). The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nature microbiology, 4(4), 623.

标题：氟西汀对抑郁症小鼠模型中星形胶质细胞自噬通量和损伤线粒体清除的影响

译者：Sheena

尽管已提出多种假设来阐明抑郁症的原因，但仍需要解决抑郁症的准确发病机制和有效治疗方法。现在已经认识到星形胶质细胞的病理变化在抑郁症中起关键作用。氟西汀是第一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，然而，氟西汀的潜在机制尚未完全挖掘。新出现的证据表明，氟西汀可促进肿瘤细胞的自噬过程。然而，在抑郁症治疗中星形胶质细胞自噬是否参与氟西汀对星形胶质细胞的细胞保护作用仍未得到探索。

在这里，我们制备了慢性轻度应激（CMS）诱导的小鼠模型，并用氟西汀（10mg / kg）治疗小鼠4周，以确定氟西汀的前自噬作用与抑郁症中的星形胶质细胞保护之间的相关性。培养原代海马星形胶质细胞以研究氟西汀调节星形胶质细胞自噬的潜在机制。

我们发现氟西汀（10mg/kg）处理促进自噬体形成并增加受损线粒体的清除，从而保护CMS模型小鼠中的星形胶质细胞。氟西汀（10μM）还可以通过增强自噬体与原代星形胶质细胞中溶酶体的融合来促进未被阻断的自噬通量。此外，氟西汀通过增加自噬体和线粒体的共定位促进线粒体自噬，消除皮质酮处理的星形胶质细胞中受损的线粒体。进一步的体外研究表明，氟西汀激活的自噬通量和氟西汀在p53依赖性机制中促进星形胶质细胞自噬需要p53的存在。

总的来说，这项工作让我们深入了解了一种根据星形胶质细胞治疗抑郁症的新方法，并为除了调节性神经递质之外的抗抑郁药物的开发提供了潜在分子靶点。

关键词：氟西汀；海马星形胶质细胞；自噬作用；线粒体清除

氟西汀在体内保护星形胶质细胞，并通过促进自噬改善抑郁样行为

参考文献：SHU X, SUN Y, SUN X, et al. The effect of fluoxetine on astrocyte autophagy flux and injured mitochondria clearance in a mouse model of depression[J]. Cell Death & Disease, 2019,10(8):577.

标题：多巴胺D2L受体缺乏通过5-HT神经元上的5-HT_1A受体的功能障碍介导应激易感性

译者：格式化

基因和环境因素能够诱发精神障碍疾病的发生。本研究中，作者发现一种多巴胺D2受体的亚型（D_2LR）的缺失能够诱发小鼠对应激压力的易感性。这种易感性的出现是由小鼠脑中5-HT能神经元上5-HT_1A受体功能紊乱调节的。

与野生型小鼠比，强迫游泳能够增加D_2LR缺失的转基因小鼠焦虑样及抑郁样行为。使用5-HT_1A受体的激动剂8-OH-DPAT处理不能够缓解应激诱导的D_2LR缺失小鼠的行为学表现。在强迫游泳应激的D_2LR缺失的转基因小鼠中，内侧前额叶中5-HT外排升高，中缝背核中转录因子PET1上调了与5-HT水平相关基因的表达。值得注意的是，D_2LR与5-HT_1A受体在5-HT能神经元上形成了一种异构体，从而抑制了D_2LR缺失小鼠5-HT能神经元上5-HT_1A受体激活调控的内向钾离子整流。最后，在D_2LR缺失的转基因小鼠的中缝背核过表达D_2LR能够缓解缺失小鼠的应激易感性。

这些研究结果表明，D_2LR/5-HT_1A受体形成的异质结构对负反馈调节的破坏诱导了小鼠的压力易感性。

关键词： 多巴胺受体；5-HT1A受体；压力易感性

参考文献：Shioda, N., et al., Dopamine D2L Receptor Deficiency Causes Stress Vulnerability through 5-HT1A Receptor Dysfunction in Serotonergic Neurons. Journal of Neuroscience, 2019: p. 0079-19.

标题：氯胺酮输注期间的焦虑与重度抑郁症的消极治疗反应相关

译者：he

大约20％至30％的重度抑郁症（MDD）患者对标准治疗没有反应，被认为治疗抵抗。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体拮抗剂氯胺酮在治疗抵抗MDD中显示出快速的抗抑郁作用，但其急性心理效应是否与后期抗抑郁作用有关尚不清楚。因此，我们研究了氯胺酮抗抑郁反应与氯胺酮诱导MDD患者的心理体验质量之间的关系。

31名患者（M = 49.5±11.2岁，16名女性）连续两周每周接受三次氯胺酮输注（0.5mg/kg，40分钟）。在治疗开始，治疗4小时和24小时后以及治疗结束时使用Montgomery-A ̊sberg抑郁评定量表（MADRS）评估患者抑郁严重程度。在第一次输注后4小时采用五维意识状态改变评定量表（5D-ASC）评估患者急性心理效应的主观质量。从治疗开始到治疗结束MADRS评分降低≥50％的患者被认为是应答者。在六次输注后，31名患者中的17名（55％）显示出对氯胺酮治疗有反应，而14名患者（45％）没有反应。氯胺酮引起的焦虑体验在无应答者中显著升高。4小时后MADRS降低的百分比和氯胺酮引起的个体焦虑水平可预测治疗结束时的反应。

该研究表明氯胺酮引起的焦虑对氯胺酮的抗抑郁效果有显著影响。它强调了考虑患者主观经验的重要性，并强调了表型反应预测因子的可能性。

关键词： 治疗抵抗；氯胺酮；主观经验；意识状态改变

在氯胺酮治疗组中MADRS测量的抑郁程度降低（有反应者VS无反应者）

5D-ASC测定第一次氯胺酮输注时的组间主观体验差异(有反应者VS无反应者)

参考文献：S. Aust, M. Gärtner and L. Basso et al. Anxiety during ketamine infusions is associated with negative treatment responses in major depressive disorder. European Neuropsychopharmacology (2019) 29, 529–538.

标题：氯胺酮可增强重度抑郁症患者的视觉感觉诱发电位LTP

译者：Navy

背景：氯胺酮作为抑郁症的新型治疗方法，因其起效快且药理学机制复杂，使得对其的研究成为一个热门的领域，通过加强长时程增强（long-term potentiation，LTP）介导的神经可塑性可能是氯胺酮缓解抑郁症的关键机制之一。

方法：本研究的目的是使用visual-LTP作为神经可塑性的指标，研究30名抑郁症患者神经可塑性的改变。在30名抑郁症患者中，单次静脉注射0.44 mg/kg氯胺酮或安慰剂（1.7ng/mL瑞芬太尼）约3-4小时后，记录基于脑电图的LTP。MADRS评分量表被用于评估患者的临床症状。高频视觉刺激后，测量visual-LTP以示视觉诱发电位的变化，并使用动态因果模型（dynamic casual modelling，DCM）来研究visual-LTP的神经结构变化以及氯胺酮的作用。

结果：MADRS评分显示，70％的参与者在接受氯胺酮后1天内抑郁症状减少50％或更多。而在N1（p=0.00002）和P2（p=2.31e-11）组分中分别证明了LTP存在。与安慰剂组相比，氯胺酮特异性地增强了P2的潜力（p=0.017）。动态因果模型复制了visual-LTP的forward和intrinsic连接的募集，并显示了氯胺酮指示下游和促进可塑性调节的互补作用。

结论：本研究的结果表明，基于LTP的神经可塑性增加，其在氯胺酮对人抗抑郁发挥作用的时间范围之内，并且支持了作者提出的假设，即：神经可塑性的改变可能是氯胺酮抗抑郁特性的关键。

关键词： 氯胺酮；长时程增强；脑电图；动态因果模型

参考文献：Rachael L. Sumner, et al., Ketamine enhances visual sensory evoked potential LTP in patients with major depressive disorder, Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging, In Press, Available online 23 July 2019

校对/排版：Simon （brainnews编辑部）

【抑郁症研究简报】往期回顾

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