血友病基因疗法频传捷报，并非所有患者都适用

血友病作为一种罕见病，面临着“难治愈”、“用药贵”等困境，基因疗法的不断成熟，或为血友病治愈带来了新曙光。

2022年11月22日，荷兰UniQure制药公司与美国CSL Behring制药公司合作研发的B型血友病基因疗法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗B型血友病成人患者。这是全球首款被批准用于B型血友病的AAV（腺相关病毒）基因疗法。

2022年8月，欧盟委员会（EC）批准美国BioMarin Pharmaceutical公司血友病A基因疗法ROCTAVIAN™（valoctocogene roxaparvovec）有条件上市，用于治疗无FVIII 因子（凝血因子VII）抑制剂史，且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。这也是全球首个上市的用于治疗血友病A的AAV基因疗法。

至此，针对A型、B型血友病的AAV基因疗法均已面市。

血友病是一类X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，主要分为两大类：血友病A（也称为甲型血友病）和血友病B（也称为乙型血友病），分别因凝血因子VIII （FVIII，Factor VIII）或凝血因子IX（FIX，Factor IX）基因突变导致凝血因子的缺乏而引起。

据悉，血友病A在男性婴儿中的发病率约为1/5000，是血友病B的4-5倍。血友病重症患者血浆相应凝血因子含量小于正常人的1%，会频繁发生自发性出血，如关节内出血、软组织血肿、腹腔出血和脑出血等，最终导致严重的关节病、慢性疼痛，显著影响患者生活质量与寿命。

关于血友病基因疗法，澎湃科技连线采访了信念医药公司创始人肖啸教授。肖啸曾任美国国立卫生研究院（NIH）基金评委，美国基因与细胞治疗学会董事会成员，他开发的杜氏肌营养不良（DMD）和肢体带肌营养不良（LGMD2i）基因治疗药物分别被美国辉瑞、德国拜耳采用并进行临床转化。肖啸国内团队研制的血友病B基因治疗药物，也已开展了研究者发起的临床研究和注册临床试验，取得了中国突破性疗法和美国孤儿药认证。

肖啸表示，基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。理论上AAV基因治疗属于“一针治疗，长期有效”。现有的临床数据显示，基因治疗可以让血友病患者体内凝血因子水平长期维持在一个临床治愈的水平，降低患者出血风险，从而降低残疾风险。同时基因治疗能减少患者因子的注射次数以及使用血液产品带来的感染风险，可以让患者真正回归社会，提升生活质量。

不过他指出，基因治疗产品在研发方面有两大难点：一是药物设计。这是所有研发的源头，需要找到高效的递送系统，即AAV载体，帮助实现基因在体内的长期表达。二是生产工艺。病毒的生产工艺可分为上游和下游过程，所有需要细胞培养的步骤都构成上游过程，而病毒纯化、制剂则构成下游过程。一个成功的病毒生产工艺必须提供一致的、高纯度的、高滴度的产品，该产品必须具有良好的安全性和有效性，才能满足监管要求。

中国医学科学院血液病医院血液学研究所张磊教授此前也表示，不是所有的血友病患者都适合进行基因治疗。第一，对于年轻的患者来说，肝脏是需要进一步发展生长的，当基因载体进入体内后，会对肝脏产生一定损伤，随着肝脏的发育，这些基因的表达也会丢失。所以，18岁以下的患者暂时不适合进行基因治疗。第二，如果是慢性肝脏疾病的患者，尤其是有肝炎、乙肝和丙肝等病症，本身肝脏已经存在一定的损伤，当基因治疗的载体进入体内后，它要靶向进入肝脏，会对肝脏产生双重损伤，所以也不适合进行基因治疗。

对话：基因疗法优势何在？

澎湃科技：血友病是一种什么样的疾病？有什么危害？全球和中国有多少这样的患者？

肖啸（信念医药创始人）：血友病是一种x染色体连锁的隐性遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，主要包括血友病A和血友病B（又称甲型或乙型血友病），血友病A是因为缺乏凝血因子VIII，血友病B是缺乏凝血因子IX，其中血友病A占总数的80%-85%，血友病B占15%-20%。出血是血友病患者的重要临床特征，主要表现为自发性出血或者与损伤程度不符的过度出血。特别是对于重度血友病患者，会终身伴有自发性出血。出血主要发生在关节腔，占70%以上，由于反复出血，会导致关节畸形和残疾。其他部位如肌肉，中枢神经系统，内脏出血等，其中中枢神经系统出血，由于止血不及时，往往会危及患者生命。全球血友病患者数量大概在70万，中国有14万患者。

澎湃科技：血友病治疗现状如何？

肖啸：血友病治疗经过了从简单的输血、输注血浆、输注重组因子的变革，现在正在向基因疗法不断迈进。最初医生只能通过输血的方式补齐患者缺失的凝血因子，但这种方式的缺陷在于，一方面由于血液中的凝血因子浓度有限，所以治疗效率较低，另一方面，如果医疗环境有限，血浆制品卫生性和安全性未得到保障，很容易感染艾滋病、梅毒、肝炎等感染性疾病。

所以为了避免这一类风险，又研发出了补充血友病患者所缺失的凝血因子的治疗方法，即替代治疗，包括按需治疗和预防治疗。按需治疗是当患者有明显出血的时候，给予因子补充治疗，目的是为了止血。而预防治疗是在患者首次或多次出血之后，给予规律的因子补充治疗，目的是为了防止出血。

目前《中国血友病管理指南（2021版）》推荐的预防治疗标准是每周2次给药，目标是维持凝血因子谷浓度大于1%。但由于凝血因子价格高昂，而血友病患者群体的经济条件往往不好，因此无法做到规律的预防治疗。即使进行预防治疗，能做到足量预防治疗的患者不足10%，更多的是进行低剂量预防治疗，因此无法达到治疗目标。越来越多的证据表明，预防治疗凝血因子谷浓度维持在1~3%，不足以完全预防所有出血，仍然可能发生临床或亚临床的出血，导致关节病变逐渐进展。所以，据统计中国血友病患者36%有残疾，58%处于失业状态。部分临床专家认为，凝血因子水平控制在12%以上，患者基本不会出现自发出血，可达到临床治愈，这是我们理想的治疗目标。

而基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，达到治疗目的。理论上AAV基因治疗属于“一针治疗，多年有效”。现有的临床数据显示，基因治疗可以让血友病患者体内凝血因子水平长期维持在一个临床治愈的水平，降低患者出血风险，从而减少残疾。同时，基因治疗能减少患者因子的注射次数以及使用血液产品带来的感染风险，可以让患者真正回归社会，提升生活质量。

澎湃科技：基因药物的药效能保持多久？有什么副作用吗？所有血友病患者都可以用基因治疗吗？

肖啸：基因治疗是一种新兴的治疗手段。到目前为止，最初欧美针对血友病基因疗法的研究表明，其中最早接受治疗的患者已有超过10年的临床数据，都显示出良好的凝血效果。关于更长的药效结果还需要时间去继续观察。AAV基因治疗的副作用主要还是集中在免疫反应，表现如转氨酶升高。不是所有血友病患者都适合进行基因治疗。AAV病毒是非致病性病毒，目前分离的自然界存在的AAV已有数十种血清型，感染过自然界中AAV病毒人群，体内会产生AAV抗体。现在的技术条件下，这一类患者暂时不适用AAV基因治疗。已上市的治疗血友病的基因治疗产品使用的是AAV5载体，因此有AAV5衣壳抗体的患者无法进行该产品的治疗。

对话：中国的研发情况如何?

澎湃科技：中国血友病治疗现状如何？

肖啸：在国外参加学术会议的时候，我发现国外残疾的血友病患者很少，因为他们都是预防治疗，治疗费用由国家负担，能够足剂量预防治疗，关节出血比较少。而在中国血友病患者的残疾率达到36%，这主要由于大部分患者经济能力有限，不能保证长期的预防治疗，而仅采取按需治疗的方式，无法避免关节部位反复出血，长期出血导致了关节残疾。这也是我回国搞研发的目的，我在国外一直做基因治疗方面的研究，发现基因治疗特别适合像血友病这样的疾病，但考虑到国外基因治疗产品非常昂贵，对中国患者的可及性极低，所以希望能研制出让中国患者“买得到、治得起、用得好”的基因治疗产品。

澎湃科技：血友病基因治疗药物研发并上市的难点是什么？

肖啸：基因治疗产品在研发方面有两大难点，一是药物设计，这是所有研发的源头，需要找到高效的递送系统，即AAV载体，帮助实现基因在体内长期表达。第二个难点在生产工艺。病毒的生产工艺可分为上游和下游两个过程，所有需要细胞培养的步骤都构成上游过程，而病毒纯化，制剂则构成下游过程。一个成功的病毒生产工艺必须提供一致的、高纯度的、高滴度的产品，该产品必须具有良好的稳定性、安全性和有效性，才能满足监管及临床应用的要求。

首先，信念医药拥有一批自主知识产权的重组AAV载体，这些病毒载体对不同靶细胞具有更好的亲和性。

其次，AAV包装系统业界普遍采用的是HEK293转染体系和昆虫细胞杆状病毒包装系统。其中HEK293转染体系应用更广泛，该方法包装出来的病毒活性相对更高。我对该方法的研究已经持续了30多年，带领的团队已可以将该技术成熟应用到商业化大规模生产中。我们在临港建立了专业化的GMP生产体系，目前最大的生产规模可以达到2000L（发酵罐）。国内CDMO公司对于基因治疗的工艺研发和生产仍处于摸索阶段，最大生产规模在200L左右。

澎湃科技：目前研发进展如何？

肖啸：目前我们在国内治疗血友病B的基因治疗药物已准备进入注册临床III期研究阶段，有望在今年年底开始病人入组，待经历6个月的稳定观察并得出临床数据后，计划在明年下半年向国家药品监督管理局递交新药上市申请，期待最快在2024年上市。

治疗血友病A的基因治疗药物因为生产的纯化方式、递送系统与血友病B类似，只是递送的基因不一样，目前已经开启研究者发起的临床研究（IIT），并治疗了多例受试者，安全性和治疗效果都比较理想，我们很快也会递交注册临床试验申请（IND）。

现在国外已上市的Hemgenix是针对血友病B的基因治疗产品，使用的是AAV5载体，在临床数据上显示了很好的疗效。而我们针对血友病B的基因治疗药物BBM-H901使用的是改造过的AAV载体，具有更强的肝细胞亲和力，剂量只有已上市产品的1/4，而衍生的凝血因子活性相当。

“天价药”如何降价？

澎湃科技：这两款药物在海外都是定价百万美元以上，特别是血友病B的产品在美国的定价是350万美元一针。他们的定价理由是什么？

肖啸：首先，血友病B是一种罕见病，罕见病患者的相对数量很低，企业收回研发投入的风险会非常大，所以罕见病药物的定价会比其他药物高。同时，刚刚上市的治疗药物的疗效非常有优势，临床试验数据显示，受试者在接受治疗18个月后仍能稳定表达凝血因子，使得年平均出血率下降54%。更重要的一点，接受唯一的一次药物输注后，94%的受试者得以免除耗时耗钱、容易产生其他并发症，且需要终生进行的凝血因子治疗。在美国，经测算，血友病患者从18岁至65岁期间使用凝血因子的费用大概为2300万美元，这还不包括反复去医院的成本，以及频繁治疗各种并发症产生的费用，所以在美国，350万美元的定价被认为是合理的。

对于支付这部分，ROCTAVIAN采用的是按疗效付费，即企业与付款人签订5年协议，在约定期限内，治疗效果消失时，按照约定剩余期限比例退款。第一年就失效退款100%，第二年失效退款80%，第三年是50%，第四年20%。这种支付方法在保障患者疗效的同时也保障了付款人的资金利益，帮助患者尽可能地支付有效费用。

澎湃科技：中国自主研发的产品定价会是多少？未来我们需要做什么可以帮助这些患者能够用得起药？

肖啸：这个定价现在还不好说。我回国的目的就是要研发出“买得到，用得起，治得好”的基因治疗药物，“治得好”看现在的临床数据信心十足，“买得到”这项待药品上市后也不成问题，“用得起”方面我们企业也在努力，降本增效、国产替代，同时还要确保疗效是“Best in class”。但是，光靠企业一方的努力是远远不够的，企业还需要尽可能收回研发成本，才能投入到其他产品研发中，让更多疾病的患者获益。对于百万元级别的药物支付，中国现在还没有先例，从长期获益上看基因治疗的“一次治疗，长期有效”的确可以为国家和患者节约整体的医疗支出，更重要的是患者在提升生活质量的同时可以真正回归社会、回馈社会。

截至目前，已有45种罕见病用药被纳入国家医保药品目录，覆盖26种罕见病。2022年国家医保药品目录调整，对罕见病用药开通单独申报渠道，支持其优先进入医保药品目录。企业乃至整个基因治疗行业，都期待通过政府、企业、患者组织等各方的共同努力，用一种创新的支付方式，如按疗效支付或者其他方式，来真正解决患者基因治疗药物的可及性问题，让血友病患者真正从这个创新疗法中获益。

来源：澎湃科技、细胞治疗前沿

E.N.D

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