一文速读TCR-T疗法全球在研情况

细胞基因疗法 2022-12-21

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来源：医麦客

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的成功应用开启了免疫细胞疗法的时代，在恶性血液瘤领域成果累累，然而实体瘤一直是它的“软肋”。

近年来，随着对肿瘤免疫研究的深入和技术突破，T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）、CAR-NK、自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等免疫疗法也逐渐获得更多关注。而今天要讲的主角则是—TCR-T疗法。

什么是TCR-T疗法

TCR（T cell receptor）是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，其主要作用是通过识别由主要组织相容性复合体 (MHC) 呈递的抗原肽激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。

TCR基因转导技术是从能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞的效应T细胞克隆中获得TCR α和β链基因片段，再将TCR基因转导至患者外周血T细胞中，使其表达抗原特异性TCR。转导成功的T细胞能够特异性识别肿瘤抗原,通过分泌穿孔素和颗粒酶B以及IFN-γ、IL-2和TNF-α等细胞因子发挥细胞毒作用。

TCR-T结构示意图（图片来源：参考资料3）

与CAR-T疗法的过程类似，TCR-T疗法同样是从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤和激发机体免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。

TCR-T疗法过程（图片来源：参考资料1）

与CAR-T疗法的比较

然而，二者识别抗原的机制截然不同。CAR-T细胞主要识别肿瘤表面的特异性抗原，CAR能够在不经过MHC处理的情况下结合未经处理的肿瘤表面抗原。

由于实体肿瘤的免疫抑制肿瘤微环境和肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原表达率较低（1-10%），而将近90%的细胞蛋白位于细胞内，这限制了CAR-T在实体肿瘤的临床应用。

相反，TCR-T细胞不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还能识别MHC分子呈递的细胞内抗原片段。这意味着，TCR-T疗法的靶点范围更广，更有潜力冲破实体瘤的坚固防线。

此外，相较于CAR-T细胞上所使用CAR（人工信号系统），TCR-T细胞上所使用的TCR是来源于人体本身的天然信号系统，更容易让人体接受，如细胞因子风暴等副反应产生的几率更小。

图片来源：香雪生命科学官网

TCR-T疗法面临的挑战

TCR-T疗法在实体瘤方面的优势无可厚非。然而，就目前来说，构建能够识别具有足够亲和力和功能以消除现有肿瘤和防止复发的可靠靶标的TCR-T细胞群仍然是一个挑战。

首先，在目标抗原的选择上具有一定的局限性。尽管TCR-T细胞可以靶向所有肿瘤抗原，但迄今为止，已经确定的具有足够安全性和有效性的靶点数量仍然有限。如何安全地增加治疗性TCR的亲和力。

其次，肿瘤抗原异质性与肿瘤免疫逃逸对TCR-T治疗效果的影响仍不清楚。实体瘤的特点是复杂的免疫抑制微环境和内在的异质性，使得持久的TCR-T诱导反应困难。

再次，TCR基因转移中的脱靶和安全问题。由于工程化TCR-T细胞无法区分肿瘤细胞和表达靶抗原的正常细胞，因此TCR-T疗法可能会严重损伤相应的正常组织；此外，在肿瘤负荷较大的患者中，高水平T细胞活化引起的细胞因子相关毒性（细胞因子释放综合征，CRS）的发生率和严重程度会增加，最终可能导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。

最后，我们对T细胞耗竭的机制仍不清楚。CAR-T 和TCR-T 的治疗效果高度依赖于T细胞的功能活性。

尽管现在已经开发了一些基于TCR的平台（例如TRuC、TAC和AbTCR-T），但是这些新方法是否可以使 TCR-T疗法更安全以及是否能够增强TCR-T疗法在实体瘤中的总体疗效还有待进一步的临床观察。

国内TCR-T进展

近两年是全球TCR-T市场规模增长最快的两年，目前全球仅有一款产品获批上市，为Immunocore的Kimmtrak，于2022年1月25日获得美国FDA批准用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。

全球在研TCR-T疗法产品（图片来源：参考资料2）

其中，国内进展较快的企业包括香雪生命科学、天科雅生物等。除此之外，可瑞生物、深圳因诺免疫等多家药企也有TCR-T疗法管线布局。

香雪生命科学

香雪生命科学是香雪制药子公司，香雪制药是国内领先的TCR-T疗法企业。2019年3月22日，其首款TCR-T候选产品TAEST16001注射液获得国内首个TCR-T新药临床试验许可，用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01,肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的软组织肉瘤等实体瘤。

2022年4月15日，其另一款TCR-T候选产品TAEST1301注射液获批临床，用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01，肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其他晚期肿瘤。根据公开信息，这是国内首个获批临床的针对晚期肝癌的TCR-T疗法。

天科雅生物

天科雅成立于2016年，致力于通过开发系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫细胞治疗产品，提高肿瘤的治愈率，降低肿瘤的死亡率，复发率和致残率。

成立五年来，该公司通过独创技术开发了十几个产品管线，为60多个患者提供了临床治疗。目前大部分管线处于临床阶段。

临床研究（图片来源：天科雅生物官网）

2021年11月9日，其首个IND申报项目“一项关于工程化分泌抗PD-1单抗的HPV特异性TCR-T细胞（TC-E202注射液）治疗HPV阳性复发/转移性宫颈癌的1/2期临床试验研究”获得CDE批准，可以正式启动临床研究。这是国内批准的首个治疗宫颈癌的TCR-T，也是全球首个获批的加载抗PD-1抗体的HPV TCR-T临床试验。

根据天科雅生物公开资料显示，TC-E202 是一种世界首创的细胞治疗技术，可以通过结合免疫检查点抑制剂 (ICI) 疗法来改善过继性 T 细胞治疗。TC-E202在编码HPV16 E6 TCR的同时，编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。经病毒转染，T细胞能够表达HPV16 E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体。当TC-E202输入患者体内，经改造的T细胞表面表达的TCR能有效识别宫颈癌肿瘤抗原HPV16 E6。经肿瘤抗原激活的T细胞被激活，能够起到杀伤肿瘤的作用，同时经改造的T细胞还可以分泌PD-1单链抗体，能有效消除肿瘤微环境的抑制，增加T细胞的浸润，增强TC-E202注射液对实体瘤的疗效。