2022年11月基因编辑技术最新研究及应用进展

|本文转载公众号“细胞与基因治疗领域”

从2013年首次宣布CRISPR-CAS9基因编辑系统可以应用于哺乳动物开始，新一代基因编辑技术因其高效率、易操作和低成本，正在基因编辑领域掀起一场新的革命。随着科学家对基因编辑系统研究的深入，各种基于CRISPR的DNA、RNA编辑工具和基因表达调控工具被逐渐开发与完善，并被大家期许将会在许多遗传性疾病的基因治疗中大展拳脚。本文带大家了解下11月份基因编辑技术产业及科研重要进展。

一、产业方面进展：

1、上海发布新政，重磅加码生物医药产业，瞄准合成生物学、基因编辑、干细胞与再生医学、细胞治疗与基因治疗等重点领域

近日，上海市政府办公厅印发了《上海市加快打造全球生物医药研发经济和产业化高地的若干政策措施》。《若干政策措施》提出到2025年，上海全球生物医药研发经济和产业化高地发展格局初步形成，研发经济总体规模达到1000亿元以上，培育或引进100个以上创新药和医疗器械重磅产品，培育50家以上具备生物医药研发、销售、结算等复合功能的创新型总部。在提升研发创新能力方面，政策明确：上海将加强原始创新能力布局。发挥好上海光源、蛋白质等国家重大科技基础设施和临港实验室等战略科技力量作用，进一步提升生物医药研发服务能力。瞄准合成生物学、基因编辑、干细胞与再生医学、细胞治疗与基因治疗、人工智能辅助药物设计等重点领域，布局若干市级科技重大专项和战略性新兴产业重大项目（全文链接：上海发布新政，重磅加码生物医药产业，瞄准合成生物学、基因编辑、干细胞与再生医学、细胞治疗与基因治疗等重点领域）。

2、贺建奎博士复出！实验室落户北京大兴，将从事罕见病基因治疗

近日，贺建奎博士在今日头条发布最新消息：实验室，北京大兴，新起点，新征程！据悉，新的实验室落户北京大兴，将主要从事罕见病基因治疗研究（全文链接：贺建奎博士复出！实验室落户北京大兴）。

3、邦耀生物完成数亿元B轮融资，加速全球化细胞和基因药物研发进程

2022年11月14日，作为一家全球最早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一的邦耀生物宣布完成逾2亿元人民币B轮融资。本轮融资由上海自贸区基金领投，东方富海、天士力资本、贝达基金、歌斐资产等跟投。本轮融资后，邦耀生物将继续推进细胞和基因药物的转化及落地，并加大力度进一步加速全球化研发布局，助力全球生命科学发展，为全球遗传疾病、恶性肿瘤及自身免疫系统疾病等患者带去希望（全文链接：邦耀生物完成数亿元B轮融资，加速全球化细胞和基因药物研发进程）。

4、Editas Medicine公布了体内基因编辑疗法EDIT-101的1/2期试验Brilliance临床数据

202年11月18日，Editas Medicine公布了在研体内CRISPR/Cas9基因编辑药物EDIT-101的1/2期试验Brilliance临床数据。数据显示出该产品具有良好的安全性，但鉴于应答人数较少，公司决定暂停该临床试验，停止招募患者，未来寻求合作伙伴继续开发。

5、Intellia Therapeutics公布了体内基因编辑疗法NTLA-200的1/2期临床数据

近期，Intellia Therapeutics公布了其在研体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-200的1/2期临床数据，该疗法用于治疗遗传性血管性水肿。数据显示，单剂量NTLA-2002导致血浆激肽释放酶剂量依赖性降低，25mg和75mg剂量队列在整个观察期（16-32周）持续降低；25mg和75mg剂量队列的血浆激肽释放酶平均降低64%（第32周）和92%（第16周）。

6、博雅辑因针对输血依赖型β地中海贫血的基因编辑造血干细胞在研产品ET-01的I期临床试验完成最后一例患者输注

2022年11月18日，博雅辑因宣布其针对输血依赖型β地中海贫血的基因编辑造血干细胞在研产品ET-01的多中心I期临床试验已完成最后一例患者输注（全文链接：博雅辑因针对输血依赖型β地中海贫血的基因编辑造血干细胞在研产品ET-01的I期临床试验完成最后一例患者输注）。

7、30亿美元！小核酸药物公司Ionis与基因编辑公司Metagenomi达成合作

2022年11月14日，小核酸药物开发公司Ionis Pharmaceuticals和基因编辑公司Metagenomi宣布两家公司已达成合作，潜在合作总金额可达近30亿美元。此次合作将结合Ionis在RNA靶向治疗方面的专业知识与Metagenomi的多功能下一代基因编辑系统，寻求新的基因靶点组合，希望可以扩大患者的治疗选择。

8、瑞风生物β-地中海贫血基因编辑药物IND获国家药监局批准

CDE官网显示，广州瑞风生物科技有限公司的HBG基因修饰的自体CD34+造血干细胞注射液临床申请获批，用于治疗输血依赖性β地中海贫血（全文链接：瑞风生物β-地中海贫血基因编辑药物IND获国家药监局批准）。

9、中国首家异种大器官移植医用猪培育基地在内江竣工

2022年11月9日，中国首家异种大器官移植医用猪培育基地——中科奥格DPF医用供体猪培育中心在四川省内江市资中县竣工。这标志着国内已具备把猪的心脏、肾脏等器官移植给人类，挽救脏器衰竭病人生命的硬件条件。中科奥格是一家异种器官移植供体猪研发商，以“基因猪”为主要研究对象，通过基因编辑及克隆技术，培育低免疫排斥器官供体猪，用于异种研发，解决临床器官短缺问题（全文链接：中国首家异种大器官移植医用猪培育基地今日在内江竣工）。

10、Verve的基因编辑疗法IND申请遭FDA暂停，股价跌22%

11月初，Verve Therapeutics宣布，FDA已暂停Verve Therapeutics在今年10月份提交的一项基因编辑疗法IND申请，此申请旨在评估该公司的 VERVE-101基因编辑疗法敲除靶基因效率及降低低密度脂蛋白胆固醇含量的效果。VERVE-101是一款为治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）而开发的碱基编辑疗法，正在英国和新西兰进行I期临床试验。Verve Therapeutics 表示，向FDA提交的IND申请中，没有包含正在进行的临床研究数据（全文链接：Verve的基因编辑疗法IND申请遭FDA暂停，股价跌22%）。

11、时夕生物完成数千万元天使轮融资，加速推进RNA编辑创新药物研发

时夕（广州）生物科技有限公司（以下简称“时夕生物”）已经完成天使轮融资，融资金额为数千万元。时夕生物位于广州市黄埔区国际生物岛，是首批入驻百济神州生物岛创新中心的企业之一。公司由斯坦福大学归国博士带领的科学家团队和具有国际、国内制药企业运营管理经验的药企高管共同创立。目前，时夕生物已建立拥有自主知识产权的RNA编辑平台。其正致力于罕见遗传病、神经系统疾病、慢性病等未被满足的临床疾病治疗领域的药物研发（全文链接：时夕生物完成数千万元天使轮融资，加速推进RNA编辑创新药物研发）。

二、科研进展：

1、NBT|装载36000个碱基对，迭代版CRISPR可实现大型基因插入

2022年11月24日，麻省理工研究团队的一篇最新研究论文："Drag-and-drop genome insertion of large sequences without double-strand DNA cleavage using CRISPR-directed integrases"在Nature Biotechnology杂志在线发表。Omar Abudayyeh和Jonathan Gootenberg为共同通讯作者。在 CRISPR 基因编辑系统的基础上，研究人员设计了一种新工具，一种称为PASTE（Programmable Addition via Site-specific Targeting Elements）的技术，可以以一种更安全、更有效的方式剪除有缺陷的基因并用新基因替换它们。使用这个系统，研究人员表明他们可以将长达 36,000个DNA碱基对的基因传递给几种类型的人类细胞及小鼠的肝细胞。这种被称为PASTE的新技术有望治疗由具有大量突变的缺陷基因引起的疾病，例如囊性纤维化和先天性黑蒙症。

2、Protein & Cell|辉大基因开发出活性更高、特异性更好的高保真版Cas12系统

2022年11月15日，《Protein & Cell》期刊在线发表了题为“An engineered xCas12i with high activity, high specificity and broad PAM range”的研究论文，该研究由辉大（上海）生物科技有限公司（简称，辉大基因）研发团队完成。该研究综合利用生信分析、蛋白质工程、流式细胞术、二代测序、PEM-seq和体内外基因治疗有效性评估等技术手段，对辉大基因独立开发的xCas12i进行蛋白工程化改造、筛选及验证，开发出了具有高效靶向编辑活性但极低脱靶编辑活性的高保真xCas12i变体，又称为hfCas12Max。本研究开发的新型DNA编辑工具在基础科学研究、作物育种、核酸检测和基因治疗等领域具有巨大的应用潜力及前景（推文链接：辉大基因开发出活性更高、特异性更好的高保真版Cas12系统）。

3、NBT|邦耀生物开发出高精度新型胞嘧啶碱基编辑系统

2022年11月11日，聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司宣布，与华东师范大学李大力教授、刘明耀教授团队以及北京大学的伊成器课题组合作发现了一种可以大幅提升基因编辑准确性和安全性的技术。研究团队通过对腺嘌呤脱氨酶TadA-8e重新设计改造，改变了其对底物的识别和催化，变成仅编辑胞嘧啶的脱氨酶，创新性地开发了不依赖天然胞嘧啶脱氨酶AID/APOBEC家族的一系列精准且安全的新型胞嘧啶碱基编辑器——“Td-CGBE/Td-CBEs”(TadA-derived CGBE/CBEs)，与目前最优化的胞嘧啶碱基编辑器BE4max相比，展现出了非常低脱靶编辑和indel事件，具备巨大的临床转化应用潜力。该项研究成果已于11月10日正式在国际学术期刊Nature Biotechnology上发表（推文链接：再登Nat Biotechnol！邦耀生物开发出高精度新型胞嘧啶碱基编辑系统）。

4、NBT|刘如谦团队开发新的小型、高效的胞嘧啶碱基编辑器

2022年11月10日，David R. Liu团队在Nature Biotechnology上在线发表题为“Evolution of an adenine base editor into a small, efficient cytosine base editor with low off-target activity ”的研究成果，该研究进化了高活性脱氧腺苷脱氨酶TadA-8e，通过噬菌体辅助的连续进化来进行胞苷脱胺。进化出的TadA胞苷脱氨酶包含DNA结合残基的突变，改变了酶的选择性，使其强烈倾向于脱氧胞苷而不是脱氧腺苷脱氨。与常用的CBE相比，TadA衍生的胞嘧啶碱基编辑器(TadCBEs)具有类似或更高的靶上活性、更小的体积和更低的Cas独立的DNA和RNA脱靶编辑活性（推文链接：NBT（IF=68） | 刘如谦团队开发新的小型、高效的胞嘧啶碱基编辑器）。

5、Nature|全球首款基因编辑TCR-T疗法数据公布，有望开辟肿瘤治疗新边疆

2022年11月10日，《Nature》杂志报道了一项基因编辑TCR-T疗法治疗实体瘤的新突破，研究人员通过CRISPR基因编辑编辑技术成功改造患者的T细胞，使其能够特异性识别并靶向患者的肿瘤，进而特异性杀伤肿瘤。据《Nature》介绍，这是基因编辑技术和T细胞疗法两大热门技术的首次交汇，有望开辟肿瘤治疗的新边疆。

据悉，这项研究是由细胞疗法公司PACT PharmaInc开展，该公司专有技术平台，能够创建工程化的肿瘤特异性TCR-T细胞疗法，进而实现特异性靶向杀伤肿瘤，该项的1期研究结果已经在SITC 2022年会上发表。

6、Science|一种可以切割蛋白质的CRISPR-Cas系统

2022年11月3日，张锋/Strecker在 Science上发表了题为：RNA-activated protein cleavage with a CRISPR-associated endopeptidase 的研究论文。论文对Cas7-11、crRNA激活Csx29蛋白酶活性的机制进行了结构与功能研究，揭示了CRISPR系统在核酸酶之外的新功能，并利用这一体系，张团队开发了可在体外和人类细胞中用于检测RNA的RNA传感。

7、NAR|福建师范大学欧阳松应团队揭示CRISPR/Cas12c1系统对靶DNA识别和切割的分子机理

2022年11月2日，福建师范大学欧阳松应团队在Nucleic Acids Research（IF=19）在线发表题为“Structural insights into target DNA recognition and cleavage by the CRISPR-Cas12c1 system”的研究论文，该研究通过CRISPR-Cas12c1系统进行了对靶DNA识别和切割的结构研究。该研究报道了报告了Cas12c1与单向导RNA（sgRNA）和含有5'-TG-3' PAM的靶双链DNA（dsDNA）复合的晶体结构。本研究通过生物化学和突变分析，揭示了Cas12c1及其相关sgRNA的明显结构特征，以及PAM识别、靶dsDNA解缠绕、异源双链体形成和识别、非靶DNA链和靶DNA链裂解的分子基础。

来源：

1.“细胞与基因治疗领域”公众号

2.辉大基因公众号

3.iNature

4.医麦客

E.N.D

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