生物工艺技术转移的复杂性和应对措施
本文节选自“Unraveling the Complexities of Technology Transfer”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
在生物制药行业，技术转移是指在开发和生产之间或生产站点之间的任何工艺及其文件和专业知识的转移。由于许多结构性原因，这种操作在生物制药行业很常见。其中包括以创新为重点的小型制药公司与能够进行后期临床开发并具有产能的大型制药公司之间的“分裂”；生物制药厂的高投资成本，这使得合同制造具有吸引力；以及在产品生命周期中多次规模放大的需求。
“技术转移”是一项带有商业、监管、产品质量和技术风险的精细操作。基本原则很简单：发起者将他们所有的专有技术转移给接收者，以实现产品生产。即使在这个基本的设定中，也可以发现到一些困难：它不是被重新定位或复制的物理资产，而是一种能力 -一种更难定义、指定和正确处理的东西。发起者和接收者都可能需要克服地理、组织、技术和其它不连续性。除了这些担忧之外，生物制药工艺的微妙性质以及技术转移的复杂性也随之出现：这是一项与天然就很复杂的生产工艺相关的、难以定义的任务，根据必须解决的不连续性，可能有多种变化。
每个技术转移案例都可能不同，需要一种独特的方法 -或者至少是一种量身定制的方法。下面，我将对导致每个技术转移案例各有不同的原因进行分类，因此可能或多或少有点复杂。这种复杂性的决定因素对技术转移项目、其关键成功因素及其风险管理具有特定的影响。
复杂性的决定因素
许多因素会使给定的技术转移项目独一无二。它们可以从遇到的不同情况以及提供方和接收方站点之间发生的特定不连续性中识别出来。表 1列出了区分因素以及示例案例和特定风险因素。下面对每个因素进行简要说明，一些因素将在后续章节中进行更详细的讨论。
复杂性的一个明显决定因素是生产链转移了多少：从单个元素（例如，药品灌装）到整个过程（从细胞库构建到最终药品，以及所有相关的检测）。在某种程度上，转移范围是与运营和战略要素相关的管理决策。范围越大，转移越复杂。如果将不同的部分（例如原料药、药物产品和分析）从不同的站点转移过来，或转移到不同的站点，则复杂性会进一步增加。
某些工艺比其它工艺具有更多的内在固有复杂性。尽管我们会自动想到工艺本身，包括不稳健的步骤以及异常的单元操作，但不应忘记其它原因。困难可能源于分子易碎或难以分析、规格严格、原材料难以鉴定或复杂的分析包。后者特别值得一提，因为即使对于标准方法，例如通过酶联免疫吸附试验(ELISA) 检测宿主细胞蛋白，在技术转移过程中也会出现非稳健性。许多效力分析方法，尤其是基于细胞的分析，由于其高可变性而难以转移。例如，转移用于细胞疗法的分析包并非易事。应对所有维度的固有生产复杂性的能力是发起方选择接收站点的关键因素。
技术转移过程中的变更是“诱人”且常见的，但它们需要从质量、监管和技术角度进行仔细管理。如果没有任何改变，技术转让将简化为培训活动，因此变化的类型和程度是复杂性的明确决定因素。下面讨论如何应对变化。它涉及与固有复杂性相同的方法，因此对一种方法的讨论可以涵盖另一种方法。
产品生命周期阶段是技术转移项目之间的重要区别。两个相反的趋势与之相关。一方面，产品在临床项目中的进展越远，转移过程中的监管期望就越高，从而增加了项目难度。另一方面，由于获得了更多的工艺知识，这在理论上应该有助于转移。
工艺技术的成熟度在很大程度上与项目的临床阶段相关（通过技术开发和生产经验）。但即使在给定的临床阶段，项目发起人的理解也存在显著差异。跨项目的分析确认和验证也远非标准。这些因素与固有的工艺复杂性相互作用。如果在临床阶段尚未被良好开发，转移一个复杂工艺的风险将更高。
接收站点的成熟度可以通过其类似转移的经验、质量体系的范围和深度、监管经验以及支持功能的强度（例如，开发、生产支持、分析、项目管理和验证）来衡量。接收站点的成熟度应与要执行的转移相对应。尽管如此，应保持与原始站点的平衡。
这些考虑将导致对发起方和接收方文化的比较，并将文化差异确定为复杂性的来源。所面临的风险远远超出地理或语言差异，尽管这些差异也带来了明显的挑战。
最后，合同安排会影响技术转移。通常，转移项目以工作包的形式进行承包。尽管紧张的预算和时间表可以带来高效且创造性的解决方案，但它们往往会给转移团队带来过度的压力，损害长期的发起方 - 接收方关系，并导致超支。在转移过程中应尽早签订质量协议。处理变更和偏差是每次转移的一部分，必须定义一种联合方法。最后，技术转移是一个明确的项目，但本身很少有终点：它的成功标准应该由长期的生产协议来确定。
技术转移和产品生命周期
技术转移的需求可能发生在产品的整个生命周期，从第一次从开发到GMP生产的转移，直到生命周期接近结束时过渡到低成本工厂。了解技术转移总是会带来重大的监管影响是关键。
初始转移到 GMP 对应于研究型新药 (IND) 和/或研究药物产品档案 (IMPD) 提交，为项目的其余部分定下基调。此后，监管机构认为每一次技术转移都是重大变化（除了少数特殊情况）。与化学药物不同，生物药对“10倍以内的规模变化”没有监管容忍度。即使没有明显的变化，当局也对新的生产站点保持警惕，因为它们通常有不同的质量管理体系。转移总是伴随着一些“隐藏”的变化，并且通常需要对员工进行新流程的培训。
主要关注的是产品的可比性。监管机构期望在接收方生产的产品在临床上与在相应的原研方生产的产品具有可比性 - 并且这种可比性得到证明
这里有几个含义值得强调。首先，建立可比性是技术转移的一个组成部分。其次，可比性的负担随着临床经验的增加而增加。从开发到GMP 时相对较小，可比性对于可能需要大型生产数据集的商业阶段将变得更为严格。
第三，满足规格通常不足以建立可比性。例如，如果一种规格与分析精确性相比是宽泛的，来自两个站点的数据可能在统计上不同，但仍属于规格范围内。这种担忧可能会或可能不会有临床意义，但发起方必须解决差异。可比性不仅需要放行分析，还需要额外的表征和稳定性数据（最好是加速或压力分析）。
第四，如果分析方法被转移，则必须证明它们产生相同的结果。该要求必须包含在分析方法转移中，并且在整个项目中越早完成越好。
证明可比性的要求使得技术转移在某些方面比在其它方面表现更好。图 2显示了生命周期阶段和主要的开发里程碑。
可以给出一些基本的建议。当局不会欢迎临床阶段的重大生产变化，因为它可能是一个混杂因素，而且这种变化并不反映明智的项目规划。最好在临床过渡点修改化学、制造和控制(CMC) 部分。
商业注册前的技术转移也是非常不可取的。如果所有关键的临床数据都是使用站点 A生产的材料生成的，当局将犹豫是否批准使用站点 B生产的材料进行商业启动，因为该新材料不存在临床覆盖范围。理想情况下，应将同一站点用于最终临床和早期商业材料。如果需要额外的产能，最好进行商业到商业的转移。
这种并不总是被很好理解的监管偏好可能会导致问题 -例如，主要为商业生产而设计的新站点。图 2显示了一系列最佳转移过渡。
如本文前面所述，可比性负担和转移复杂性在很大程度上取决于生命周期位置。但其它期望也是如此，尤其是与验证相关的一切（图 2）。在验证工艺之前，该活动通常不包含在转移范围内。但在验证之后，必须包括重新验证。如果分析方法尚未经过验证，则可以通过比较测试/共验证或重新验证来转移分析方法。因此，作为技术转让可交付成果的工作包和文档在产品的生命周期不同阶段存在显著差异。
生命周期位置强烈影响着要转移的信息的性质和数量，从而影响转移的复杂性。早期，几乎没有生产经验或工艺表征；分析方法可能不完整，没有经过太多确认。在商业化阶段，方法和工艺得到验证，有广泛的表征知识，接收站点可以从大量的生产历史中受益，包括趋势数据以及应对各种变化和重大偏差的经验。如果这些知识可以有效和成功地沟通，那么技术转移应该可得到极大的促进，并显著降低风险。
原文：T.Chattaway, Unraveling the Complexities of Technology Transfer. BioProcess International, 2022.
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