今日《细胞》：可管住嘴吧！科学家们发现高脂饮食可能加速诱发结直肠癌

▎学术经纬/报道

根据美国癌症协会（American Cancer Society）的数据，近几十年来，人类在癌症治疗上取得了一系列突破，癌症的死亡率也随之呈下降之势。然而，在诸多癌症中，结直肠癌的死亡率却显得反常——数据表明，在55岁以下的人群中，在2007到2016年期间，结直肠癌的死亡率上升了1%。

可不要小看这1%。在其他癌症死亡率纷纷下降的今天，结直肠癌的死亡率不降反升，背后必有其原因。今日，顶尖学术期刊《细胞》上发表的一项研究找到了一个潜在的答案，而答案本身触目惊心：高脂肪的饮食，可能驱动了结直肠癌的生长。

我们先来看看肠子吧。大肠和小肠可谓是人体中的“劳模”。它们在消化系统中扮演的角色无可替代，工作环境却极为恶劣：肠道中的消化液会不断侵蚀肠壁，造成损伤。为此，肠道里特地安排了一批干细胞。它们能不断分化出新细胞，源源不断地填补肠壁上的损伤。

然而干细胞的存在，却和结直肠癌的发病有着关联。许多科学家们发现，结直肠癌的诞生，往往就来自这些干细胞的突变。其中，与结直肠癌关系最为紧密的一种突变基因，叫做APC。它本身是一种抑癌基因，能够控制细胞的分裂。一旦它发生突变，细胞分裂就会失控，最终催生癌症。

▲参与本研究的部分作者。从左到右：Annette Atkins，Tae Gyu Oh，傅婷，Ronald Evans，Eiji Yoshihara，Fritz Cayabyab，Michael Downes，Ruth Yu（图片来源：Salk Institute）

这一现象在动物模型中同样存在：一旦APC发生突变，小鼠就很容易出现结直肠癌。本项研究的第一作者傅婷博士等科学家们发现，在这些小鼠出现早期结直肠癌信号的时候，两种胆汁酸的水平有所上升。而这些额外的胆汁酸，会加速癌症的进展。

“我们观察到了和胆汁酸相关的癌症快速增长，”本研究的通讯作者之一Michael Downes博士说道：“我们的结果表明，维持胆汁酸的平衡，是减少癌症生长的关键。”

傅婷博士的导师是Salk研究所的知名科学家Ronald Evans教授。在过去的40年里，他的团队在胆汁酸的研究上做出了大量突破性的工作。其中，他们发现，胆汁酸能通过一种叫做FXR的受体，向肠道干细胞传递信号。那么，傅婷博士找到的这两种胆汁酸，会不会影响到FXR的功能呢？

果不其然！研究表明，这两种胆汁酸会抑制肠道中FXR的功能。在正常情况下，当肠道想要修复自己的损伤时，FXR会确保这一过程得以缓慢而安全地进行。而一旦FXR的功能被胆汁酸抑制，一些干细胞就开始快速生长。这个过程中，会不断累积DNA损伤，最终积重难返，诱发癌症。

▲失调的胆汁酸，或是高脂饮食，会极大加速细胞的分裂（右图绿色）（图片来源：Salk Institute）

接下来，就是这项研究可能影响到每一个人的部分了。我们知道，高脂饮食会促进胆汁酸的分泌，帮助我们吸取胆固醇。那么在这些小鼠体内，高脂饮食会不会促进这两种抑制FXR功能的胆汁酸的分泌呢？

研究结果很快证实了科学家们的猜想。在高脂饮食下，APC突变小鼠体内的这两种胆汁酸水平快速上升，抑制了FXR的功能。而原本良性的腺瘤，也快速转变为恶性的腺癌。

这一研究结果从某个角度回答了开头的问题——为啥结直肠癌的死亡率不降反升。从人类病理来看，结直肠癌从萌芽到发病，可能要花上十多年，甚至几十年的时间。如果倒推回去，恰好是美国开始流行高脂食物的时代。换句话说，几十年前高脂食物的流行，可能影响到了体内带有APC突变的普通人。这加速了他们的结直肠癌进展，导致目前结直肠癌的死亡率出现反弹。

“如果你的基因让你容易得结肠癌，高脂饮食可能是（导致发病的）又一根稻草。”本研究的作者之一Ruth Yu博士说道。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

研究人员们也给出了一个潜在的解决方案。在Salk研究所，他们发现一种叫做FexD的分子能够激活肠道干细胞的FXR，从而恢复过多的胆汁酸带来的影响。在小鼠模型以及人类细胞中，这一分子的潜力都得到了验证。研究人员指出，这一分子对FXR有很高的特异性，因此潜在的副作用较低。当然，这些结果还很初步。这款分子距离成药，还有不少的路要走。

“这项研究提供了全新的方法去降低炎症反应，重塑肠道健康，并极大减少肿瘤进展，”本研究的主要负责人Evans教授说道：“结肠癌被认为是不可治愈的。傅婷的工作在理解和治疗这一疾病方面，打开了全新的天地。”

高脂饮食的危害，我们已经谈过很多次了。为了我们的健康，或许是时候管住自己的嘴了！

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参考资料：

[1] Ting Fu et al. (2019), FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.036

[2] Salk scientists uncover how high-fat diet drives colorectal cancer growth, Retrieved February 22, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-02/si-ssu022119.php

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