今日《科学》重磅：吃下去的药都喂了肠道菌群？难怪有些病那么难治……

▎学术经纬/报道

今日，顶尖学术期刊《科学》上刊登了一项重磅发现：一支科研团队指出，在帕金森病治疗中已经用了有半个多世纪的左旋多巴，竟然会被肠道菌群给消化掉！这项研究也表明，关于肠道菌群对药物的影响，我们其实还知之甚少。

要看懂这项研究，我们先要了解一下左旋多巴治疗帕金森病的机理。在帕金森病中，随着制造多巴胺的神经元死亡，患者会由于缺乏多巴胺，出现四肢颤抖等症状。而左旋多巴在被小肠吸收之后，能够跨越血脑屏障进入大脑。在那里，它们经过代谢，会变成多巴胺，弥补正常水平的不足。

但研究人员们早就发现，大约只有1%到5%的左旋多巴能顺利进入大脑。其主要原因之一，就是它会在肠道中提前变成多巴胺，而后者无法顺利穿透血脑屏障。所以长久以来，患者们在使用左旋多巴的同时，还必须使用另一种药，不让它在肠道里变成多巴胺。

这种组合疗法的确有效，但不同患者间的疗效波动幅度极大。对此，过去的科学家们只能用“个体差异”来做解释。

▲本研究的负责人之一Emily P. Balskus教授（左）与第一作者，博士生Vayu Maini Rekdal（图片来源：Kris Snibbe/Harvard Staff Photographer; Harvard University）

在本研究中，科学家们找到了真正的罪魁祸首——他们发现，一些研究表明在使用抗生素后，左旋多巴的效果有着明显提高，这说明肠道细菌可能在其中扮演了某种角色。为了测试这种想法，他们决定对这些细菌一探究竟。

前面我们提到，左旋多巴会在肠道中发生“脱羧”化学反应，变成多巴胺。这会不会有肠道菌群的参与呢？由于左旋多巴和酪氨酸的结构接近，研究人员们先在肠道菌群中寻找酪氨酸脱羧酶的痕迹。果不其然，在肠球菌（Enterococcus）和乳酸杆菌（Lactobacillus ）中，有着大量酪氨酸脱羧酶的存在。其中，粪肠球菌（E. faecalis）体内的酶能有效地“吃光”左旋多巴。

具体来看，在类似于小肠的偏酸性环境下，粪肠球菌里的这种酶能结合左旋多巴，并把它变成多巴胺。而一旦抑制其活性，就能阻止这一转变的发生。

▲在意想不到的地方，细菌影响着人类的健康（图片来源：Pixabay）

有趣的是，这些新合成的多巴胺，还是另一种肠道菌群的“美食”。研究人员们又发现，一些与放线菌（Actinobacterial）亲属关系较近的细菌会进一步吃掉这些多巴胺。而它们产生的代谢废物，可能会给人体带来副作用。

作为佐证，仅凭患者粪便中的细菌种类和丰度，研究人员们就可以预测左旋多巴对他们多有效！

到这里为止，这项研究已经完美地回答了左旋多巴如何被肠道菌群变为多巴胺，并被进一步消化，产生对人体有害的代谢废物。但研究人员们没有就此停下脚步。他们还筛选出了一种小分子，希望用它“堵上”肠道菌群的嘴。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

前面我们也提到，人体内其实有一些酶天然就能代谢左旋多巴。因此，患者也常常需要同时使用这些酶的抑制剂，防止左旋多巴在肠道中变为多巴胺。然而，这些抑制剂要么是无法穿透肠道菌群的细胞壁，要么是肠道菌群与人类的酶结构有些微不同，总之这些抑制剂对肠道菌群没啥用，该消化的左旋多巴，还是会被消化掉。

为此，研究人员们筛选出的小分子能特异地针对肠道菌群里的酪氨酸脱羧酶。在小鼠实验中，这种分子能够有效提升血清中的左旋多巴水平，表明它们成功管住了肠道菌群的“嘴”。

“这种分子能关闭不讨喜的细菌代谢，却不用直接杀死这些细菌。而且它靶向的也不是一个至关重要的酶。”一些研究人员说道。为此，它有望为提高帕金森病疗效带来新药。

而其他研究人员则看得更远。他们指出，人类与肠道菌群之间形成了一个极为复杂的共生体。肠道菌群居然能够消化大脑中产生的多巴胺，就是一个例证。为此，我们在这一领域还需要更多投入，理解肠道菌群能怎样影响药物的活性与毒性。

参考资料：

[1] Vayu Maini Rekdal et al., (2019), Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism, Science, DOI: 10.1126/science.aau6323

[2] Cora O'Neill, (2019), Gut microbes metabolize Parkinson's disease drug, Science, DOI: 10.1126/science.aax8937

[3] Gut microbes eat our medication, Retrieved June 13, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/hu-gme061219.php

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