开发更有效的减肥药！上海科技大学合作研究成果登上最新《科学》

▎药明康德内容团队编辑  

顶尖学术期刊《科学》的最新一期上，上海科技大学和美国密西根大学（University of Michigan）、南加州大学（University of Southern California）的科研人员们合作，发表了一篇重要论文，为肥胖症患者带来福音。科学家们首次揭示了人脑中一种蛋白质的精确形状。鉴于这种蛋白质在新陈代谢过程中发挥的关键作用，以这项成果为基础，后续科研人员们将可以开发更有效的药物，来治疗肥胖和其他代谢疾病。

这项研究的主角名为黑皮质素受体4（简称MC4R）。黑皮质素系统对于人在健康和疾病（包括肥胖症、癌症的消瘦）状态下的体重调节都有深远影响。其受体MC4R主要分布在人的下丘脑，这个脑区对食物摄取、能量消耗、体重维持的控制十分关键。

过去的研究结果显示，编码MC4R的基因发生突变，是造成肥胖的最常见遗传缺陷，尤其与儿童肥胖症有关，大约每1500人中就有1人受影响。MC4R通路功能异常，还会造成患者暴饮暴食。

“很多人认为肥胖是生活方式造成的，但并非所有情况都是这样。有些人是因为这个基因发生了突变。有这种基因突变的人，往往无法控制自己的进食。正是这种受体导致了大脑中的问题。”这项研究的主要负责人、任职于上科大iHuman研究所的Raymond Stevens教授说。

图片来源：Pixabay

尽管MC4R早就被看作治疗肥胖症的重要药物靶点，但针对这种受体蛋白设计药物充满了挑战。目前靶向MC4R设计的药物屈指可数，在研的一种药物setmelanotide，只针对一些相对罕见的肥胖症类型，还不能适用于治疗更广泛的肥胖症类型，例如饮食造成的肥胖。

确定MC4R的精确结构，了解这种受体如何与其他分子结合，以及相互作用的特点，将帮助科学家们开发和测试新的减肥药。这正是此次研究的意义所在。

研究人员解析了MC4R与一种拮抗剂SHU9119结合的复合物晶体结构，并且发现，钙离子在MC4R与配体的结合中起着意想不到的重要作用。具体来说，钙离子结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体和候选药物发生相互作用，有助于稳定受体-候选药物复合物，并且让内源性激动剂的亲和力与效力得到极大的提高。

▲MC4R与SHU9119结合的复合物结构（图片来源：参考资料[1]）

研究作者指出，这是首次观察到功能性钙离子与G蛋白偶联受体的结合模式。Stevens教授把受体和配体的关系比作锁和钥匙，而钙离子就像额外的一把小钥匙，“在这里，我们发现打开受体需要一把大钥匙和一把小钥匙”。

“MC4R是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-钙离子复合结构第一次揭下了MC4R的神秘面纱。”该研究第一作者于静说。研究作者介绍，后续将对活化状态的结构、MC4R与G蛋白、与其他蛋白之间的相互作用等展开进一步研究。

▲有望带来基于结构设计的新型减肥药（图片来源：参考资料[3]；Credit：Yekaterina Kadyshevskaya）

这项基础研究的突破无疑引起了许多药物研发者的关注。Lex Van Der Ploeg先生曾在Rhythm Pharmaceuticals担任首席科学官，前面提到的在研减肥药setmelanotide就是这家生物医药公司的候选药物。他表示，此次的研究发现为基于结构设计黑皮质素受体家族的激动剂和拮抗剂开辟了一条新的途径。

我们期待科研人员的后续研究早日带来新型减肥药，让更多人可以避免肥胖带来的困扰和健康威胁。

参考资料

[1] Jing Yu et al., (2020) Determination of the melanocortin-4 receptor structure identifies Ca2+ as a cofactor for ligand binding. Science. http://dx.doi.org/10.1126/science.aaz8995

[2] Discovery of protein's configuration could lead to more effective anti-obesity treatments. Retrieved Apr. 24, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/uom-dop042120.php

[3] An obesity protein discovery may lead to better treatments. Retrieved Apr. 24, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/uosc-aop042320.php

[4] 【快讯】上海两成果今晨登《科学》！Retrieved Apr. 24, 2020, from https://www.wxnmh.com/thread-6814526.htm

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