莫德纳（Moderna）公司mRNA疫苗的前世今生
药时代获得授权转载。衷心感谢美国大华府地区中国大专院校校友会联合会！
大专联第一期科技云端讲座暨讨论会由副会长韩军主持。讲座特邀新冠疫苗研发前沿领头科学家Kizzmekia S. Corbett博士为主讲嘉宾，校友刘翠平博士为主持人，演讲主题为“Rapid SARS-CoV-2 Vaccine Development (新冠疫苗的快速研发)”。作为美国国立卫生研究院 (NIH) 美国国立过敏与传染病研究所 (NIAID) 疫苗研究中心 (VRC) 副总监Barney Graham博士团队中的资深研究学者(Senior Research Fellow)，主讲嘉宾Corbett博士领导VRC冠状病毒研究团队，与美国莫德纳公司（Moderna, Inc）合作，11个月内研发了mRNA-1273新冠疫苗。目前这款疫苗已经获得FDA紧急使用授权，并在全美大范围接种。
在45分钟风趣活泼的演讲中，Corbett博士详细讲述了mRNA-1273疫苗的研发背景以及她的团队与时间赛跑、与SARS-CoV-2病毒赛跑的精彩历程。
2020年1月10日，中国科学家公布SARS-CoV-2基因组序列，揭示SARS-CoV-2属于乙型冠状病毒，其棘突蛋白与其它乙型冠状病毒的棘突蛋白具有高度同源性。基于上述信息，Corbett博士的研究团队决定与莫德纳公司（以下简称Moderna）合作，选用mRNA平台， 共同研发新冠疫苗，因为mRNA平台具有快速、可靠及通用的特点，非常适合新冠这类大流行病疫苗研发的迫切需要；并且，Moderna已经拥有多项mRNA平台和传递技术专利，具备快速生产GMP级别mRNA产品的能力。与此同时，研发团队与Jason McLellan博士课题组设计了SARS-CoV-2棘突蛋白融合前构象的突变体 (SARS-CoV-2 S-2P)，并开始进行结构研究。VRC团队着手小鼠试验以及IND 提交之前的准备工作。至此，发令枪响，Corbett博士领导的新冠疫苗研发团队兵分多路，开始日以继夜地与时间赛跑，与新冠病毒赛跑。
3天后（2020年1月13日），团队与Moderna确定新冠mRNA疫苗的序列，并命名产品为mRNA-1273。
4天后（2020年1月14日) ，Moderna开始生产GMP级别的mRNA-1273产品
23天后 (2020年2月2日) ，Moderna验证mRNA-1273的体外表达。
25天后 (2020年2月4日) ，VRC 开始小鼠试验，Moderna寄出临床前mRNA-1273产品。
40天后 (2020年2月19日) ，团队获得小鼠免疫原性结果，并和Jason McLellan博士团队发表SARS-CoV-2 S-2P 的冷冻电镜结构。
41天后 (2020年2月20日) ，团队向FDA提交IND申请。
45天后 (2020年2月24日) ，Moderna寄出临床试验用mRNA-1273。
52天后 (2020年3月2日) ，FDA 批准IND申请
66 天后 (2020年3月16日) ，I期临床试验开始
140天后 (2020年5月29日) ，II期临床试验开始
Corbett博士在讲座中展示：在猴子试验中，100微克 （以下简称 µg） mRNA-1273疫苗可以激发产生比新冠患者病愈后自身产生的抗体滴度更高的抗体，有效防止猴子呼吸道新冠病毒感染。
主持人：mRNA平台在这次全球新冠疫苗竞赛中明显胜出。但是在疫苗研发初期，mRNA平台并没有在人体大规模应用。Barney Graham博士及团队选择mRNA平台时有没有担心mRNA平台的风险？有其它备用策略吗？
Corbett：mRNA平台的确没有大规模用于人体。但是，mRNA已经用于几千人的临床试验。Zika mRNA疫苗临床试验现正在巴西进行，还有CMV (Cytomegalovirus) mRNA疫苗。Moderna公司事实上是以癌症疗法起家的，他们可以定向传递靶标mRNA药物到瘤体。这些技术非常有希望，而且是经历了临床试验的。我们知道他们的平台很安全，因为使用了他们这种疗法的人们已经被追踪了好几年，而且他们可以快速地生产这类安全的、GMP级别的mRNA产品。这事实上是他们怎样从硅谷拿到资助的，因为他们展示他们可以很快地从A到Z (笔者注：生产mRNA产品)。所以，mRNA平台是显而易见的选择，尤其是根据我们以前见到的数据。在Zika期间，他们试了VRC的DNA 平台，同样的蛋白利用Moderna的mRNA平台，mRNA的免疫原性是VRC的DNA 平台的十倍。很明显，mRNA平台不仅安全快速，而且可以给你格外强的免疫反应。这可能是为什么我们的疫苗与其他疫苗相比，有这么高保护率的原因。我理解，大众对mRNA的长期安全性有顾虑。但是，疫苗接种史告诉我们，疫苗的副作用，至少90%以上，通常发生在疫苗接种后2个月。这是为什么FDA不授权紧急使用，除非有一半III期临床参与者接受第二针疫苗后长达两个月的安全性数据。对三月份接种第二剂疫苗的参与者，我们每个月追踪他们的安全性数据，至今没有发现任何安全问题。对大家关心的长期安全性问题，如生育等等，参加III期临床者中有孕妇，接种疫苗后还生下了孩子。所以，我们对COVID-19 mRNA疫苗的短期与长期安全性都非常有信心。
主持人：谢谢。显然，mRNA平台和SARS-CoV-2 S-2P对COVID-19 mRNA疫苗的成功发挥了关键作用。那怎么现在那么多公司都使用SARS-CoV-2 S-2P来研发新冠疫苗呢？谁在推动这些信息共享？
Corbett：我想，Barney Graham博士可能在媒体上说了。他直接给Pfizer CEO打电话，告诉他们用SARS-CoV-2 S-2P。这是Pfizer获得这个信息的方式。许多其它公司尝试了其它几乎所有可能的方式。Johnson & Johnson发表了好几种候选疫苗的工作。他们尝试不使用S-2P，他们试了野生型棘突蛋白，试了RBD (受体结合结构域)。但是还是S-2P胜出。哈佛的Dan Barouch做的Johnson & Johnson 的猴子试验，谈到免疫反应，S-2P还是一直强于他们的其它候选疫苗。我们的有1000多倍的中和滴度。我认为，你如果是公司，你会根据数据做出选择。AstraZeneca 没有用S-2P。当他们的数据出来的时候，嗯……， 事实上很难剖析他们的数据，因为他们在III期临床试了很多不同的给药方式。总体上看，S-2P似乎还是赢家。
主持人：观众Joe问，你展示了I期临床100 µg的数据，但是没有25 µg的数据。25 µg没有效果吗？
Corbett：25 µg不是没有效果，而是效果比100 µg差一点。100 µg剂量在所有人中都能产生1000多倍的中和滴度。25 µg也可以得到1000多倍，但不是所有人。我们要的是所有人，所以选择100 µg。我们最近刚在BioRxiv上发了一篇文章， 30 µg 和100 µg。你可以看到，即便是在猴子身上，30 µg诱导的中和抗体滴度也是有高有低。
主持人：既然我们谈到剂量，Pfizer采用30 µg, Moderna采用100 µg，那么在什么范围可获得最大限度的保护率，但引起更小的副作用？
Corbett：Pfizer 疫苗的副作用并不比Moderna的少。副作用的部分原因，他们的mRNA平台只是在制剂配方上有细微差别。但是，Pfizer和Moderna的疫苗都有同样的副作用，无论剂量多少。在I期临床，我们测试了25 µg, 100 µg 和250 µg。我们选了100 µg。在II期临床，我们还测试了50 µg。你们从Moderna CEO那听说50 µg的数据很棒。50 µg的数据确实很棒。但是由于每一步都走得很快，每一个节点，当FDA告诉可以进行下一步时，我们就根据我们所得到的最有希望的数据做出决定。2020年7月中下旬，FDA告诉我们可以进行III期临床了，说：“你们的安全性数据很棒，免疫反应很棒等等”。我们就选择100 µg进行III期临床了，因为100 µg的数据是我们得到的最有希望的数据， 尤其看到现在这些不同的新冠变异株，我们特别高兴我们选择了100 µg。因为你产生的抗体反应越高，你越不可能有羸弱的免疫力来对抗这些变异株。
主持人：既然你提起了新冠变异株，许多人担心这些变异株。早期变异株传染性弱一些，现在我们有英国变异株、南非变异株，还有巴西变异株。能不能请你谈一下疫苗对这些变异株的效果？
Corbett：我想，一些有效性数据正逐渐公布出来。Johnson & Johnson和Novavax在这些变异株流行的地方进行了III期临床，有一些效果。我们对Moderna疫苗做了测试，Moderna疫苗对这些变异株的效果降低了一些，结果今天刚公布在BioRxiv上。是的，是有些降低。但从全球来说，低到让我们觉得我们得尽快让民众接种疫苗，阻止变异株的传播。事实上，许多公司已经开始研制针对南非变异株的疫苗，包括Moderna，这是目前唯一一个变异株显示目前的疫苗效果减弱了。总之，我们得尽快让大家打疫苗，这样我们才能阻断病毒传播。还有一件事我想强调，不管新冠病毒如何变异，我们最开始强调的3Ws (Wear a mask, wash hands, watch distance from others) 都是在疫苗普及之前最有效的防护措施，而且是对任何一种感染呼吸道的病毒都较为有效的防护措施。
主持人: 一位名叫Edward的观众提问：我们可以两针打不同公司的疫苗吗？
Corbett：我知道，大家从有些州政府处听说可以一针打Pfizer的疫苗，另一针打Moderna的疫苗，反之亦然。如果你是一个疫苗学家，你也知道，头针打DNA，加强针打蛋白或其他形式的疫苗可以诱导更强的免疫反应。但现阶段，大家两针还是会得到同一个公司的疫苗。如果你选择Johnson & Johnson，你只打一针。当然，Johnson & Johnson 还在进行两针给药的III期临床试验。
主持人：有观众问，你觉得以后我们每年都需要打新冠疫苗吗？
Corbett：我不能做出这样的推测。病毒一直在变异。我的推测是等到病毒需要我们更新疫苗的时候。
周刚 ( 本次活动技术支持)：做新疫苗要多久？
Corbett：Moderna已经开始了。他们内部目标是30天。这是mRNA疫苗的好处!
Q&A之后，大专联会长李民博士代表大专联、参与讲座的观众和华裔社区，致辞感谢演讲嘉宾Corbett博士的精彩分享和解答，同时感谢参与组织讲座的各位志愿者和各位观众的支持。
疫苗讲座之后，由中科院上海生化细胞研究所海外联谊会的六位校友共同担纲，组织了有关新冠疫苗的讨论会。NIAID课题组长朱锦芳博士主持了讨论会，Cerevel Therapeutics公司高级总监的王广良博士、GlycoT Theraputics，LLC 公司合伙人及研发总监的杨强博士以及沈志民、刘翠平等几位校友参与讨论。讨论会针对新冠对不同年龄段人群的影响、全球正在研发或施打的新冠疫苗的类型、安全性、副作用、有效性等问题进行了深入探讨和答疑。杨强博士作为辉瑞 (Pfizer) mRNA 疫苗III期临床试验志愿者，还分享了个人施打疫苗后的经历和副作用。讨论会还向华人社区提供了追溯疫情、预先登记施打疫苗网站等信息。观众朋友们热烈响应，现场提出了大量问题，许多人还在ZOOM的chat里积极参与讨论。
讨论会最后，中科院上海生化细胞研究所海外联谊会会长孙逊博士致辞感谢参与讨论会的各位校友和观众。
“Featured Seminar and Discussion on COVID-19 Vaccines” 的云端疫苗讲座和讨论会通过ZOOM举行。讲座部分全程YouTube英文直播。错过讲座的朋友可以在https://www.youtube.com/watch?v=qpBEWeWG3cs观看视频回放，感兴趣的朋友可以重温Corbett博士的疫苗讲座。
这次讲座是大专联2021系列科技讲座的第一讲，一经推出，立即爆红华府，被广大科研人员、各界校友誉为最有收获的高水平科研普及型讲座。大专联的科技系列讲座计划每月一期， 将围绕当前发生的最新科技动向，为大家提供最前沿、最可靠的信息分享和讨论。欢迎广大科研人员、各界校友关注后续信息，并为我们的工作提出宝贵意见和建议。
撰稿：Kitty
供稿：美国大华府地区中国大专院校校友会联合会 宣传部
图片由演讲嘉宾及大专联提供或源于网络，版权归原作者所有
原文链接：http://caagw.org/node/926
中国好BD｜天境生物（I-Mab Biopharma） 中国好BD｜基石药业（CSTONE PHARMACEUTICALS） 中国好投资人 | 倚锋资本投资的优秀企业（上篇） 启明系 | 启明创投投资的优秀企业（中） 启明系 | 启明创投投资的优秀企业（上） 歌曲 | PD-1之歌（附：100篇PD-1/PD-L1相关好文章） LAV系｜礼来亚洲基金投资的优秀企业（上） LAV系｜礼来亚洲基金投资的优秀企业（中） 中国好VC！LAV系｜礼来亚洲基金投资的优秀企业（下） 中国好BD | 百济神州（BeiGene） 中国好BD｜再鼎医药（Zai Lab）