提示：2021年3月1日起，全国各地开始执行《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》
（续上篇：指南及SGLT2i）
5.2、GLP-1RA药物：“管住肠和脑（口）、护好胰岛管住糖”，胖子适用、副作用低的生物大分子
5.2.1、 什么是GLP-1，GLP-1R，GLP-1RA，GLP-1RA药物？
GLP-1是胰高血糖素样肽-1 （Glucagon-like peptide 1， GLP-1）的英文缩写。 GLP-1为肽类肠道激素（肠促胰素，incretin，又称肠降血糖素，肠促胰岛素），由小肠（回肠为主）和结肠上皮层的L细胞产生和分泌。GLP-1以GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）两种多肽形式存在，约80%循环活性GLP-1是GLP-1（7-36）酰胺。机体内，GLP-1通过特异性地结合细胞膜表面GLP-1受体（GLP-1 receptor，GLP-1R)，激活GLP-1R，对机体代谢和功能进行调节。所有能够激活GLP-1R的分子，包括内源性GLP-1、GLP-1类似物或小分子，均被称为GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA）。GLP-1RA药物指经临床试验证明并经国家药品监管机构批准作为药物上市应用于治疗限定疾病（适应症）的GLP-1RA。5.2.2、GLP-1RA药物有哪些？每一种药被批准可以治疗哪些适应症/并发症？中国医院可以开出吗？哪些在医保目录？当前全球（除印度）有11个GLP-1RA药物品种或剂型。表3全面汇总了最新欧美和中国已上市的GLP-1RA药物及各药物获批/在研适应症、医保状态等信息，供读者/患者/药物研发者查看表格，寻找和研读所需信息。
表3、欧美和中国已上市GLP-1RA药物信息汇总
绿色框药物：中国获批。黄色框药物：进入医保药物。红色字：中国企业。
注：
1. 机构缩写：EMA: 欧洲药品管理局（European Medicines Agency）； FDA: 美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）； CFDA：中国国家食品和药品监督管理总局（China Food and Drug Administration），NMPA：中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration）
2. MACE: 主要不良心血管事件（Major adverse cardiac events，包括非致死性心梗，，非致死性卒中或心血管死亡）
3. 肾复合事件：新发持续大量白蛋白尿、血清肌酐倍增，需要连续肾脏替代疗法，肾源性死亡
5.2.3、GLP-1RA药物主要适应症的治疗机理如同上节介绍的SGLT2i药物，GLP-1RA药物在过去12年间，不断被“惊喜”地发现、证明除了显著降低糖尿病患者的高血糖外，对严重糖尿病并发症、甚至非糖尿病引起的难治、严重疾病，具有显著治疗作用。GLP-1RA药物获批适应症（表3）高度类似SGLT2i药物适应症（表2），但有区别和侧重。以下列出获批及可能获批适应症：（1）降低高血糖：患者包含10岁及以上儿童、成人患者。（2）心血管病（ASCVD）预防和治疗：显著降低心血管事件风险（MACE: 非致死性心梗，非致死性卒中或心血管死亡）。（3）肥胖症患者减肥：包括肥胖症糖尿病患者及单纯肥胖症患者（含12岁及以上肥胖症儿童、成人患者）。（4）保护肾脏及改善糖尿病肾病结局：3期临床结果显示显著降低肾复合事件（新发持续大量白蛋白尿、血清肌酐倍增，需要连续肾脏替代疗法，肾源性死亡）。（5）神经疾病治疗：老年痴呆症（阿尔兹海默病，Alzheimer disease，AD），3期临床在研。 （6）其它代谢疾病治疗：非酒精性脂肪肝炎（NASH），3期临床在研。2）GLP-1RA药物的治疗机理
GLP-1为人体内的主要代谢调节激素之一。GLP-1RA药物为人工生产的多肽或蛋白GLP-1类似物，其药理学治疗机理可以简单归纳为 i. 输入外源GLP-1类似物，补足糖尿病患者因内源GLP-1不足而不能发挥的GLP-1正常生理功能； ii. 使用递增剂量外源GLP-1RA，获得对胃肠、脑、心脏等靶器官的显著调节作用，起到正向、综合改善机体代谢、功能和疾病状态的治疗作用。较为具体的改善病理指标的GLP-1分子/药理学作用机理： i. 刺激/控制胰岛素分泌：GLP-1的主要生理功能就是在进食后由肠道L细胞分泌，刺激胰岛分泌胰岛素，实现对血糖的调控。内源GLP-1在机体内的半衰期只有1-2分钟，加之糖尿病患者分泌GLP-1能力降低，二者合并导致糖尿病患者血GLP-1浓度偏低，不能刺激足够胰岛素分泌来调控血糖。已有药物，即DPP4抑制剂如西格列丁（sitagliptin）等“列丁”类药物，通过抑制内源GLP-1降解而起到刺激胰岛素分泌、降低血糖的作用。注射外源性对DPP4酶降解有抵抗作用的GLP-1类似物，刺激胰岛素分泌，是提高体内GLP-1浓度的直接方法。对血液GLP-1浓度的增高，外源性GLP-1可以依据治疗目的使用高剂量。就这一性质，相对DPP4抑制剂药物不能增高GLP-1浓度超出肠L细胞可分泌的最高水平，对血糖浓度过高的患者可能不能达到降糖目标的情形，GLP-1RA药物可以实现更大幅度的降糖目标。 ii. GLP-1及GLP-1RA药物还通过促进胰岛b细胞增殖和存活，降低b细胞凋亡；抑制胰岛a细胞分泌胰高血糖素（Glucagon，GCG ），实现对高血糖的强力、持久控制。 iii. GLP-1RA药物在血糖浓度低于50mg/dL时，GLP-1不再刺激胰岛素的分泌，因而，较之胰岛素注射及其它降糖药物，GLP-1RA药物导致低血糖的风险极低或无。（2）抑制患者进食量从而降糖、降脂、减肥（尤其是内脏肝脂肪）：高剂量GLP-1RA药物通过激活胃肠道和脑组织细胞上的GLP-1受体（GLP-1R），强烈延迟胃排空及抑制肠蠕动、抑制食欲。（3）保护和改善心血管及肾组织结构和功能：GLP-1RA对糖、脂代谢的持续综合调节的正向推动，为主要机制。同时，GLP-1对心肌细胞、血管内皮细胞上的GLP-1R的直接作用，也发挥重要作用。
5.2.4 已上市的GLP-1RA药物有什么区别？
1）给药方法：如表3所示，11种GLP-1RA药物或药物剂型，10种为注射剂，只有1种为口服片剂。
2）注射频率及药效时长：如表3所示，GLP-1RA药物注射剂分为每日（短效，长效）和每周（超长效）注射剂。
3）分子结构：目前所有GLP-1RA药物均为人工合成或基因工程技术生产的多肽或蛋白GLP-1类似物，在体内对DPP4酶切有不同程度抵抗，因而可以长时间在机体内保持分子结构完整和活性。根据氨基酸序列相似性/同源性，可分为2类：
i. 与美洲毒蜥唾液中的多肽Exendin-4（毒蜥外泌肽-4，39个氨基酸，动物GLP-1类似物）序列相同或高度相似：艾塞那肽（100%），利司那肽和洛塞那肽。Exendi-4及及其类似物与人GLP-1氨基酸序列仅有~50%相同，但对人/动物DPP4酶切有抵抗性。
ii. 与人GLP-1氨基酸序高度相似的药物：贝那鲁肽（100%）、利拉鲁肽（97%）、司美格鲁肽（索马鲁肽）（94%）、度拉糖肽（90%）、阿必鲁泰（73%）。均对DPP4酶切有抵抗性。
5.2.5、会有更便宜、更多适应症、更好的GLP-1RA药物（新药研发）？利拉鲁肽化合物专利2017年8月到期，晶体专利2022年到期。通化东宝、华东医药、翰宇药业、健翔生物、东阳光、杭州九源、成都圣诺生物、重庆派金生物、正大天晴等多家中国制药企业有利拉鲁肽仿制产品在BE、临床3期或药品注册审批中。中国仿制药上市后，将会拉低利拉鲁肽价格。此外，乐普医疗的度拉糖肽2020年进入临床试验期。临床GLP-1RA药物研究证明GLP-1受体（GLP-1R）是非常“优秀”的药物靶点，可以介导治疗多个无或少有其它药物可以治疗或疗效差的中、重糖尿病、糖尿病并发症、甚至非糖尿病诱导的慢病、重病（肥胖症，NASH, AD等），且不良特别是低血糖风险极低或无。在此基础上，药物公司研究积极开发多种“GLP-1受体+其它靶点”的单分子双靶点或三靶点激动剂以获得更优疗效或适用更多适应症/疾病。2021年2月，礼来公司宣布其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重激动剂tirzepatide，在两项3期52周临床试验中达到主要和所有关键性次要终点。高剂量组48%患者HbA1c水平降低到正常水平，患者体重降低高达12.9公斤。其它有GLP-1/GCG、 GLP-1/FGF21、GLP-1/GIP/GCG等多重激动剂在临床试验验证中。中国杭州先为达的创新GLP-1长效多肽注射液XW003及口服GLP-1药物分别即将进入2期、1期临床试验，进行糖尿病、肥胖症和NASH等适应症研究。还有其它多家中国药企在进行多种GLP-1药物研发。
1）2型糖尿病是可以预防、在药物治疗下可控的一个慢性代谢紊乱疾病。事实上，对许多糖尿病患者，糖尿病是因不良生活方式导致的高血脂、肥胖等代谢紊乱病的继发病。因而，战胜“懒惰”，坚持以健康生活方式生活/干预，就是消除病因，就有可能预防、逆转早期糖尿病，或延缓糖尿病的恶化、并发症的发生。2）自己或督促没有公费定期体检的家人定期体检，及早发现糖尿病患病可能、厉害程度，调整生活方式，及时就医，按医生处方坚持用药。已患糖尿病者（及朋友、家人），关注糖尿病治疗、研究进展，与医生及时沟通，适时调整治疗方案。3）本文介绍的SLGT2i及GLP-1RA药，并不是刚上市的新药。8 - 15年前早期此类药物的治疗目标就是“降糖”，思路简单：SGLT2i促进肾脏排出“多余”血糖，GLP-RA促进胰岛素分泌以降低血糖。然而，近12年的临床研究逐渐发现两类药物具有“新”的远超出降糖作用、超出糖尿病诱发或被诱发的并发症治疗，具有显著对多种本文介绍的多种难治、重危疾病（包括与糖尿病无关/非合并的疾病）的治疗作用。一药可治多疾病，且显著极为疗效。二者合并使用，疗效更为显著。当下，中国以几乎与国外审批同步速度，已快速批准了多个此类药物品种及新适应症使用，且基本上全部中国上市药物品种均被加速纳入医保（表2，表3）。这些对于患者，是极大的福音。由于适合用药的患者以中、老年者为主，他们获取新信息、接受新治疗方案的途径和意愿低，怕花钱，希望有心读者转发或讲解相关信息给身边需要的中老年家人、亲朋好友。最后，药物研发“花絮”与启发：鉴于糖尿病降糖药物可能引发的心血管风险，美国FDA于2008年出台指南（距今12年，新指南修订在即），要求所有糖尿病治疗新药在上市前必须进行临床2/3期心血管结局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT），以排除心血管事件风险。之后，药企“被逼无奈”照办。但“惊喜”的是，研究发现这两类药物不但不导致心血管事件风险，而且有获益作用。企业进而“变被动为主动”，通过更多临床试验，证明这两类药物（已有或新品种），可以突破性地治疗多种无特效药的疾病（满足“未满足的医药需求”）。尽管研发费用巨大，但对广大适合用药的糖尿病患者和非糖尿病患者的造福确是无可估量。对药物研发者而言，“从简单、平庸中发现伟大”，值得深思和践行。
参考资料
1）中国2型糖尿病防治指南（2020版）及中国糖尿病学会（Chinese Diabetes Society，CDS）相关介绍
2）公开资料
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