双抗ADC药物的进展及隐患！

前言

…………双表位ADC在解决抗原低表达药物无响应问题的同时，其毒性问题，是非常值得思考的，也是一个非常大的隐患。在毒素毒性程度的选择，甚至DAR的选择上都要去有所思考，而非简单粗暴行事。本文聚焦双抗ADC目前研究的进展与难点，以飨读者。

01

HER2 ADC

近年来，随着ADC技术的成熟，Her 2靶点的ADC药物，如T-DM1和DS-8201（T-DXd），已经在HER2阳性乳腺癌领域得到应用，效果卓著。图1  HER2 ADC在HER2低表达肿瘤中的作用模式 [3]以具有可切割连接子的ADC（抗体偶联药物）在HER2低表达肿瘤患者体内的经典作用模式为例，ADC药物的作用机制如下：

• 单克隆抗HER2抗体与肿瘤细胞表面表达的HER2受体结合，形成ADC-HER2复合物；
• ADC-HER2复合物通过细胞内吞作用被肿瘤细胞内化；
• 细胞内的溶酶体蛋白酶切割连接子，药物有效载荷被释放；
• 化疗药物可导致肿瘤细胞死亡的细胞毒性效应。

尽管肿瘤细胞上的HER2抗原密度较低，但较高的药物抗体比可以提高抗肿瘤疗效。另外，就是旁观者杀伤效应：利用可切割的连接体，ADC可以被设计成促进化疗药物从靶细胞释放到细胞外周边的类型，从而杀死周围细胞，这些细胞可能表达也可能不表达ADC靶抗原，实现最大化清除肿瘤细胞的作用。目前，已经上市了三款靶向HER2的ADC药物，还有众多在研产品进入到临床后期阶段，足见HER2靶点ADC药物竞逐的激烈程度。

表1  已上市HER2 ADC

最为值得一题的是第三代ADC药物DS-8201，由阿斯利康和第一三共联合研发，通过将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。DS-8201的DAR高达8，即一个抗体分子上可偶联8个化疗药物（Dxd）。在乳腺癌和胃癌领域，展示出非常优异的治疗效果。 

图2  DS8201结构示意图

DS-8201惊人的临床疗效正在改变传统ADC领域低DAR搭配高毒性Payload的设计理念，高DAR搭配中毒性Payload或许是未来的发展方向。

02

双特异性抗体ADC进展

在单抗向双抗，CAR-T向duoCAR-T进行技术跃迁保持一致的是ADC也开始向双特异性抗体ADC药物进行技术迭代。结合了双抗和ADC优势的双抗ADC药物，能够实现下述两点优势：

• 通过双抗更加特异性地靶向肿瘤细胞, 增加药物的安全性;

• 通过交联作用促进两个靶点的协同内吞, 在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时, 进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号从而达到更好的治疗效果。

Zymeworks：ZW-49

该领域目前研究尚处于早期探索阶段，进展最快的是ZW-49，是Zymeworks利用其专有的Azymetric™ Bispecifics和ZymeLink™ ADCs平台共同开发得到的双特异性抗体ADC药物。能够同时特异性结合HER2受体的两个非重叠表位，即帕妥珠单抗结合位点和曲妥珠单抗结合位点。以期在临床应用中，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，甚至TDM-1等新型ADC药物耐药的患者，起到良好治疗效果。鉴于ZW-49具有的巨大潜力，2018年，百济神州与Zymeworks Inc.就ZW49及ZW25的临床开发和商业化达成了战略合作。

图3  靶向HER2的药物的作用机制

ZW49的抗体部分采用了与ZW25（双特异性抗体，同时结合HER2的两个非重叠表位）类似的抗体结构，通过Zymelink的技术，连接的Payload为化疗药物auristatin衍生的微管抑制剂，在患者体内，理论上能实现与ZW25类似的HER2结合效果，从而在癌细胞内部释放携带的细胞毒性物质，起到最大杀伤效果。在小鼠肿瘤模型中，ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性。

图4 来自Zymeworks公司幻灯

2021年1月，Zymeworks公布了ZW-49的I期临床的部分数据。结果显示，ZW-49在所有治疗方案和剂量水平上均显示出抗肿瘤活性。在Q2W和Q3W两种给药方案中均观察到部分环境（PR）和疾病稳定（SD）。且在所有接受ZW-49治疗的35名患者中，没有出现治疗相关的血液毒性、肺毒性及肝毒性。90%以上不良反应为轻度或中度。

 图5  MEDI-4276结构示意图

阿斯利康：MEDI4276

其为双表位四价HER2 ADC药物。MEDI4276，以39S（表位类似于帕妥珠，全人源抗体，识别domain 2）为骨架，连接了trastuzumab（识别domain 4）的scFv结构。39S和曲妥珠单抗的识别表位位于HER2 ECD的相反端，彼此相距>90 Å。DAR为4，linker为maleimidocaproyl linker，毒素为tubulysinwarhead。但MEDI4276临床开发，却受到重挫，以至于终止开发。MEDI4276确实实现了对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM1治疗耐受的患者，展现了一定疗效。但毒性问题，却造成整个项目的夭折。在整个ADC领域，毒性问题主要的引发点，其实多数来源于linker/payload，而MEDI4276却出现了一定程度的靶向毒性，引起DLT。所以，双表位ADC在解决抗原低表达药物无响应问题的同时，其毒性问题，是非常值得思考的，也是一个非常大的隐患。在毒素毒性程度的选择，甚至DAR的选择上都要去有所思考，而非简单粗暴行事。ZW49做了一定的改进，目前，只展现了初步的临床疗效，并不惊艳，但尚未出现MEDI4276相关的严重的毒性问题，仍可以继续爬坡，其后续结果仍值得期待。

结语

…………

ADC药物研发的原理虽然很明确，但是技术要求高、知识产权的空间比较窄，对新布局ADC管线的药企依然有着较大的挑战。寻找新靶点，提高肿瘤特异性，优化连接子和偶联方式，提高血液循环稳定，达到瘤内特异性杀伤将是ADC药物的发展方向。

虽然许多创新技术尚未在临床方案中得到验证，但是前期的研究成果依然令人鼓舞，相信不久的将来，ADC未来将会迎来更加辉煌的前景，或许也可以作用于其他疾病，而不仅仅是肿瘤治疗，让我们一起期待并为之努力。

参考文献

1.    Mishra, Rosalin, et al. "HER3 signaling and targetedtherapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).

2.     Lamond N, et al.16 May 2014 Volume 2014:6 Pages 509—521.

3.     GabrielRinnerthaler, et al.  Int J Mol Sci. 2019Mar; 20(5): 1115.

4.    Yonemori K et al. Ann Oncol. 2019;30(suppl3):iii47-iii64.

5.     Oh DY, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2019;10.1038/s41571-019-0268-3.

6.     Mark D. Pegram, etal. Mol Cancer Ther; 20(8) August 2021.

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